Hydroxamic Acids Immobilized on Resins (HAIRs): Synthese von Dual‐Target‐HDAC‐Inhibitoren und HDAC‐PROTACs

• DOI: 10.1002/ange.202006725
• Publication Date: 2020-08-12T02:54:05Z
• Authors: Laura Sinatra; Jan J. Bandolik; Martin Roatsch; Melf Sönnichsen; Clara T. Schoeder; Alexandra Hamacher; Andrea Schöler; Arndt Borkhardt; Jens Meiler; Sanil Bhatia; Matthias U. Kassack; Finn K. Hansen
• Keywords: 0301 basic medicine; 03 medical and health sciences

Abstract Multi‐Target‐Wirkstoffe stellen in der modernen Tumortherapie einen vielversprechenden Ansatz dar. Basierend auf dem bekannten Synergismus zwischen Histon‐Deacetylase‐Inhibitoren (HDACi) und alkylierenden Zytostatika präsentieren wir dieser Arbeit die Entwicklung von HDACi, welche aus einer Pharmakophor‐Verknüpfungsstrategie hervorgegangen sind. Für Synthese haben ein Protokoll entwickelt, bei Hydroxamsäuren an Festphasenharze immobilisiert als vielseitig anwendbare Bausteine für funktionalisierten HDACi verwendet wurden. Verbindung 3 n zeigt eine signifikant bessere Induktion Apoptose, Caspase‐3/7‐Aktivierung Erzeugung DNA‐Schäden Summe biologischen Aktivitäten einzelnen Pharmakophore. Um Vielseitigkeit unserer beladenen Harze zu demonstrieren, wurde dieses Konzept eines HDAC‐PROTAC 4 übertragen. Western‐Blot‐Experimente bestätigten, dass PROTAC den Abbau HDACs effizient induziert.