Gene dosage of DAX-1, determining in sexual differentiation: duplication of DAX-1 in two sisters with gonadal dysgenesis

• DOI: 10.1007/s11033-019-04758-y
• Publication Date: 2019-03-16T09:03:19Z
• Authors: Mary García-Acero; Mónica Molina; Olga Moreno; Andrea Ramirez; Catalina Forero; Camila Céspedes; Juan Carlos Prieto; Jaime Pérez; Fernando Suárez-O...; Adriana Rojas
• Keywords: Sex Determination Analysis; Sex reversal syndrome; Sex Differentiation; Gene duplication; Molecular Biology of Steroidogenesis and Disorders; Gene Dosage; DSD; Gonadal Dysgenesis; Temperature-Dependent Sex Determination; Gene; Endocrinology; Gene Duplication; Testis; Sexual Maturation; Sex Determination and Differentiation in Organisms; Child; Gonadal Dysgenesis, 46,XY; Multiplex ligation-dependent probe amplification; 0303 health sciences; Sexual Differentiation; Genome; Teratoma; Life Sciences; Sex reversal; Pedigree; 3. Good health; DNA-Binding Proteins; Copy-number variation; Female; DAX-1; Gonadal dysgenesis; SOX9; Gene dosage; Disorders of sex development; Adolescent; DNA Copy Number Variations; Karyotype; Exon; Chromosome; 576; Testis determining factor; 03 medical and health sciences; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; 616; Genetics; Molecular Mechanisms of Kidney Development and Disease; Humans; Molecular Biology; Biology; Y chromosome; Simple gonadal dysgenesis; DAX-1 Orphan Nuclear Receptor; Siblings; Dysgenesis; Sex Determination; Sex Determination Processes; Sexually Dimorphic Gene Expression; FOS: Biological sciences; Gonadoblastoma; Gene expression

Two sisters phenotypically normal females, presenting with tumor abdominal mass with histopathological findings of teratoma and gonadoblastoma associated to 46,XY male-to-female sex reversal syndrome, secondary to a duplication in DAX-1, possibly inherited of maternal gonadal mosaicism. Copy number variation and functional effects of the duplication were done by MLPA multiplex ligation-dependent probe amplification and real time PCR. DAX-1, also known as dosage sensitive sex reversal gene (DSS), is considered the most likely candidate gene involved in XY gonadal dysgenesis when overexpressed. The excess of DAX-1 gene disturbs testicular development by down regulation of SF-1, WT1, and SOX9. This is the first report of 46,XY sex reversal in two siblings who have a maternally inherited duplication of DAX-1 associated with reduced levels of expression of downstream genes as SOX9–SF1.<br/>شقيقتان طبيعيتان ظاهريًا للإناث، تظهران مع كتلة بطنية ورمية مع نتائج مرضية نسيجية للورم المسخي وورم أرومة الغدد التناسلية المرتبط بمتلازمة الانعكاس الجنسي من الذكور إلى الإناث 46،XY، ثانويًا لتكرار في DAX -1، ربما ورثت من فسيفساء الغدد التناسلية للأم. تم إجراء تباين رقم النسخ والآثار الوظيفية للازدواجية عن طريق تضخيم المجس متعدد الإرسال المعتمد على الربط MLPA و PCR في الوقت الفعلي. يعتبر DAX -1، المعروف أيضًا باسم جين انعكاس الجنس الحساس للجرعة (DSS)، الجين المرشح الأكثر احتمالًا للإصابة بخلل تكوين الغدد التناسلية XY عند الإفراط في التعبير عنه. يؤدي فائض جين DAX -1 إلى اضطراب نمو الخصية عن طريق تنظيم SF -1 و WT1 و SOX9. هذا هو التقرير الأول من 46،XY عكس الجنس في اثنين من الأشقاء الذين لديهم ازدواجية موروثة من الأم من DAX -1 المرتبطة بانخفاض مستويات التعبير عن الجينات المصب مثل SOX9 - SF1.<br/>Deux sœurs sont phénotypiquement des femmes normales, présentant une masse abdominale tumorale avec des résultats histopathologiques de tératome et de gonadoblastome associés à 46,XY syndrome d'inversion sexuelle mâle-femelle, secondaire à une duplication de DAX-1, possiblement héritée d'un mosaïcisme gonadique maternel. La variation du nombre de copies et les effets fonctionnels de la duplication ont été effectués par amplification de sonde dépendante de la ligation multiplex MLPA et PCR en temps réel. DAX-1, également connu sous le nom de gène d'inversion sexuelle (DSS) sensible au dosage, est considéré comme le gène candidat le plus probable impliqué dans la dysgénèse gonadique XY lorsqu'il est surexprimé. L'excès de gène DAX-1 perturbe le développement testiculaire par régulation négative de SF-1, WT1 et SOX9. Il s'agit du premier rapport d'inversion sexuelle de 46,XY chez deux frères et sœurs qui ont une duplication héréditaire maternelle de DAX-1 associée à des niveaux réduits d'expression des gènes en aval comme SOX9–SF1.<br/>Dos hermanas fenotípicamente hembras normales, presentando masa abdominal tumoral con hallazgos histopatológicos de teratoma y gonadoblastoma asociado a síndrome de reversión sexual macho a hembra 46,XY, secundario a una duplicación en DAX-1, posiblemente heredado de mosaicismo gonadal materno. La variación del número de copias y los efectos funcionales de la duplicación se realizaron mediante amplificación de sonda dependiente de ligación múltiplex MLPA y PCR en tiempo real. DAX-1, también conocido como gen de reversión sexual sensible a la dosis (DSS), se considera el gen candidato más probable involucrado en la disgénesis gonadal XY cuando se sobreexpresa. El exceso de gen DAX-1 perturba el desarrollo testicular por la regulación negativa de SF-1, WT1 y SOX9. Este es el primer informe de 46 casos de reversión sexual XY en dos hermanos que tienen una duplicación hereditaria materna de DAX-1 asociada con niveles reducidos de expresión de genes posteriores como SOX9–SF1.<br/>