When one size does not fit all: Reconsidering PCOS etiology, diagnosis, clinical subgroups, and subgroup-specific treatments

• DOI: 10.1016/j.endmts.2024.100159
• Publication Date: 2024-01-21T04:50:56Z
• Authors: V. Unfer; E. Kandaraki; L. Pkhaladze; S. Roseff; M.H. Vazquez-Levin; A.S. Laganà; C. Shiao-Yng; M.I.M. Yap-Garcia; N.D.E. Greene; C.O. Soulage; A. Bevilacqua; S. Benvenga; D. Barbaro; B. Pintaudi; A. Wdowiak; C. Aragona; Z. Kamenov; M. Appetecchia; G. Porcaro; I. Hernandez Marin; F. Facchinetti; T. Chiu; O. Pustotina; O. Papalou; M. Nordio; T. Cantelmi; P. Cavalli; I. Vucenik; R. D'Anna; V.R. Unfer; S. Dinicola; S. Salehpour; A. Stringaro; M. Montaninno Oliva; M. Tugushev; N. Prapas; M. Bizzarri; M.S.B. Espinola; C. Di Lorenzo; A.C. Ozay; J. Nestler
• Keywords: Polycystic ovary; Gene; Diseases of the endocrine glands. Clinical endocrinology; Health Sciences; Genetics; Insulin; Biology; Internal medicine; Polycystic Ovary Syndrome ; Phenotypes; Rotterdam Criteria; Insulin-resistance; Hyperandrogenism; Endometrial thickness; Diagnosis and Management of Polycystic Ovary Syndrome; Endometrial thickness; Fertility Preservation in Cancer Patients; Public Health, Environmental and Occupational Health; Insulin resistance; Insulin-resistance; Rotterdam Criteria; RC648-665; Phenotypes; Phenotype; Reproductive Medicine; Genomic Studies and Treatment of Ovarian Carcinoma; Gynecology; FOS: Biological sciences; Medicine; Hyperandrogenism; Polycystic Ovary Syndrome; Anovulation

Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a complex endocrine disorder that affects a large proportion of women. Due to its heterogeneity, the best diagnostic strategy has been a matter of contention. Since 1990 scientific societies in the field of human reproduction have tried to define the pivotal criteria for the diagnosis of PCOS. The consensus Rotterdam diagnostic criteria included the presence of hyperandrogenism, oligo/anovulation, and polycystic ovarian morphology (PCOM), and have now been updated to evidence based diagnostic criteria in the 2018 and 2023 International Guideline diagnostic criteria endorsed by 39 societies internationally. Within the Rotterdam Criteria, at least two out of three of the above-mentioned features are required to be present to diagnose PCOS, resulting in four phenotypes being identified: phenotype A, characterized by the presence of all the features, phenotype B, exhibiting hyperandrogenism and oligo-anovulation, phenotype C, presenting as hyperandrogenism and PCOM and finally the phenotype D that is characterized by oligo-anovulation and PCOM, lacking the hyperandrogenic component. However, it is the hypothesis of the EGOI group that the Rotterdam phenotypes A, B, and C have a different underlying causality to phenotype D. Recent studies have highlighted the strong correlation between insulin resistance and hyperandrogenism, and the pivotal role of these factors in driving ovarian alterations, such as oligo-anovulation and follicular functional cyst formation. This new understanding of PCOS pathogenesis has led the authors to hypothesis that phenotypes A, B, and C are endocrine-metabolic syndromes with a metabolic clinical onset. Conversely, the absence of hyperandrogenism and metabolic disturbances in phenotype D suggests a different origin of this condition, and point towards novel pathophysiological mechanisms; however, these are still not fully understood. Further questions have been raised regarding the suitability of the "phenotypes" described by the Rotterdam Criteria by the publication by recent GWAS studies, which demonstrated that these phenotypes should be considered clinical subtypes as they are not reflected in the genetic picture. Hence, by capturing the heterogeneity of this complex disorder, current diagnostic criteria may benefit from a reassessment and the evaluation of additional parameters such as insulin resistance and endometrial thickness, with the purpose of not only improving their diagnostic accuracy but also of assigning an appropriate and personalized treatment. In this framework, the present overview aims to analyze the diagnostic criteria currently recognized by the scientific community and assess the suitability of their application in clinical practice in light of the newly emerging evidence.<br/>متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS) هي اضطراب معقد في الغدد الصماء يؤثر على نسبة كبيرة من النساء. نظرًا لعدم تجانسها، كانت أفضل استراتيجية تشخيصية موضع خلاف. منذ عام 1990، حاولت الجمعيات العلمية في مجال التكاثر البشري تحديد المعايير المحورية لتشخيص متلازمة تكيس المبايض. تضمنت معايير روتردام التشخيصية التوافقية وجود فرط الأندروجينية، وقلة الإباضة، ومورفولوجيا المبيض متعدد الكيسات (PCOM)، وتم تحديثها الآن وفقًا لمعايير التشخيص القائمة على الأدلة في معايير التشخيص الإرشادية الدولية لعامي 2018 و 2023 التي أقرتها 39 مجتمعًا دوليًا. ضمن معايير روتردام، يجب أن تكون اثنتان على الأقل من الميزات الثلاث المذكورة أعلاه موجودة لتشخيص متلازمة تكيس المبايض، مما أدى إلى تحديد أربعة أنماط ظاهرية: النمط الظاهري A، الذي يتميز بوجود جميع الميزات، والنمط الظاهري B، الذي يظهر فرط الأندروجينية وقلة الإباضة، والنمط الظاهري C، الذي يظهر على أنه فرط الأندروجينية و PCOM وأخيراً النمط الظاهري D الذي يتميز بقلة الإباضة و PCOM، الذي يفتقر إلى المكون مفرط الأندروجينية. ومع ذلك، فإن فرضية مجموعة EGOI هي أن الأنماط الظاهرية لروتردام A و B و C لها علاقة سببية كامنة مختلفة للنمط الظاهري D. وقد سلطت الدراسات الحديثة الضوء على العلاقة القوية بين مقاومة الأنسولين وفرط الأندروجينية، والدور المحوري لهذه العوامل في دفع تغيرات المبيض، مثل قلة الإباضة وتشكيل الكيس الوظيفي الجريبي. قاد هذا الفهم الجديد لإمراض متلازمة تكيس المبايض المؤلفين إلى فرضية مفادها أن الأنماط الظاهرية A و B و C هي متلازمات استقلابية للغدد الصماء ذات بداية سريرية استقلابية. على العكس من ذلك، يشير غياب فرط الأندروجينية والاضطرابات الأيضية في النمط الظاهري D إلى أصل مختلف لهذه الحالة، ويشير إلى آليات فسيولوجية مرضية جديدة ؛ ومع ذلك، لا تزال هذه الآليات غير مفهومة تمامًا. أثيرت أسئلة أخرى فيما يتعلق بمدى ملاءمة "الأنماط الظاهرية" التي وصفتها معايير روتردام من خلال نشر دراسات GWAS الأخيرة، والتي أظهرت أن هذه الأنماط الظاهرية يجب أن تعتبر أنواعًا فرعية سريرية لأنها لا تنعكس في الصورة الجينية. وبالتالي، من خلال التقاط عدم تجانس هذا الاضطراب المعقد، قد تستفيد معايير التشخيص الحالية من إعادة تقييم وتقييم معلمات إضافية مثل مقاومة الأنسولين وسمك بطانة الرحم، بهدف ليس فقط تحسين دقتها التشخيصية ولكن أيضًا تعيين علاج مناسب وشخصي. في هذا الإطار، تهدف هذه النظرة العامة إلى تحليل المعايير التشخيصية المعترف بها حاليًا من قبل المجتمع العلمي وتقييم مدى ملاءمة تطبيقها في الممارسة السريرية في ضوء الأدلة الناشئة حديثًا.<br/>Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un trouble endocrinien complexe qui touche une grande proportion de femmes. En raison de son hétérogénéité, la meilleure stratégie de diagnostic a été un sujet de discorde. Depuis 1990, les sociétés scientifiques dans le domaine de la reproduction humaine ont tenté de définir les critères pivots pour le diagnostic du SOPK. Les critères diagnostiques de Rotterdam consensuels comprenaient la présence d'hyperandrogénie, d'oligo/anovulation et de morphologie des ovaires polykystiques (PCOM), et ont maintenant été mis à jour en fonction de critères diagnostiques fondés sur des preuves dans les critères diagnostiques des lignes directrices internationales de 2018 et 2023 approuvés par 39 sociétés à l'échelle internationale. Dans le cadre des critères de Rotterdam, au moins deux des trois caractéristiques susmentionnées doivent être présentes pour diagnostiquer le SOPK, ce qui entraîne l'identification de quatre phénotypes : le phénotype A, caractérisé par la présence de toutes les caractéristiques, le phénotype B, présentant un hyperandrogénisme et une oligo-anovulation, le phénotype C, présentant un hyperandrogénisme et une PCOM et enfin le phénotype D, caractérisé par une oligo-anovulation et une PCOM, dépourvu de la composante hyperandrogénique. Cependant, l'hypothèse du groupe EGOI est que les phénotypes de Rotterdam A, B et C ont une causalité sous-jacente différente du phénotype D. Des études récentes ont mis en évidence la forte corrélation entre la résistance à l'insuline et l'hyperandrogénisme, et le rôle central de ces facteurs dans les altérations ovariennes, telles que l'oligo-anovulation et la formation de kystes fonctionnels folliculaires. Cette nouvelle compréhension de la pathogenèse du SOPK a conduit les auteurs à émettre l'hypothèse que les phénotypes A, B et C sont des syndromes endocrino-métaboliques avec une apparition clinique métabolique. Inversement, l'absence d'hyperandrogénisme et de perturbations métaboliques dans le phénotype D suggère une origine différente de cette affection, et pointe vers de nouveaux mécanismes physiopathologiques ; cependant, ceux-ci ne sont pas encore pleinement compris. D'autres questions ont été soulevées concernant la pertinence des « phénotypes » décrits par les critères de Rotterdam dans la publication d'études récentes du GWAS, qui ont démontré que ces phénotypes devraient être considérés comme des sous-types cliniques car ils ne sont pas reflétés dans l'image génétique. Par conséquent, en capturant l'hétérogénéité de ce trouble complexe, les critères diagnostiques actuels peuvent bénéficier d'une réévaluation et de l'évaluation de paramètres supplémentaires tels que la résistance à l'insuline et l'épaisseur de l'endomètre, dans le but non seulement d'améliorer leur précision diagnostique, mais aussi d'attribuer un traitement approprié et personnalisé. Dans ce cadre, le présent aperçu vise à analyser les critères diagnostiques actuellement reconnus par la communauté scientifique et à évaluer la pertinence de leur application dans la pratique clinique à la lumière des nouvelles preuves émergentes.<br/>El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino complejo que afecta a una gran proporción de mujeres. Debido a su heterogeneidad, la mejor estrategia de diagnóstico ha sido motivo de controversia. Desde 1990, las sociedades científicas en el campo de la reproducción humana han tratado de definir los criterios fundamentales para el diagnóstico del SOP. Los criterios de diagnóstico de consenso de Rotterdam incluyeron la presencia de hiperandrogenismo, oligo/anovulación y morfología ovárica poliquística (PCOM), y ahora se han actualizado a criterios de diagnóstico basados en evidencia en los criterios de diagnóstico de la Guía Internacional de 2018 y 2023 respaldados por 39 sociedades a nivel internacional. Dentro de los Criterios de Rotterdam, se requiere que al menos dos de cada tres de las características mencionadas anteriormente estén presentes para diagnosticar el SOP, lo que resulta en la identificación de cuatro fenotipos: el fenotipo A, caracterizado por la presencia de todas las características, el fenotipo B, que exhibe hiperandrogenismo y oligoanovulación, el fenotipo C, que se presenta como hiperandrogenismo y PCOM y, finalmente, el fenotipo D que se caracteriza por oligoanovulación y PCOM, que carece del componente hiperandrogénico. Sin embargo, la hipótesis del grupo EGOI es que los fenotipos A, B y C de Rotterdam tienen una causalidad subyacente diferente al fenotipo D. Estudios recientes han destacado la fuerte correlación entre la resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo, y el papel fundamental de estos factores en la conducción de las alteraciones ováricas, como la oligoanovulación y la formación de quistes funcionales foliculares. Esta nueva comprensión de la patogénesis del SOP ha llevado a los autores a la hipótesis de que los fenotipos A, B y C son síndromes endocrino-metabólicos con un inicio clínico metabólico. Por el contrario, la ausencia de hiperandrogenismo y alteraciones metabólicas en el fenotipo D sugiere un origen diferente de esta afección y apunta hacia nuevos mecanismos fisiopatológicos; sin embargo, estos aún no se comprenden completamente. Se han planteado más preguntas sobre la idoneidad de los "fenotipos" descritos por los Criterios de Rotterdam por la publicación de estudios recientes de GWAS, que demostraron que estos fenotipos deben considerarse subtipos clínicos ya que no se reflejan en el panorama genético. Por lo tanto, al capturar la heterogeneidad de este trastorno complejo, los criterios diagnósticos actuales pueden beneficiarse de una reevaluación y la evaluación de parámetros adicionales como la resistencia a la insulina y el grosor endometrial, con el propósito no solo de mejorar su precisión diagnóstica sino también de asignar un tratamiento adecuado y personalizado. En este marco, la presente visión general tiene como objetivo analizar los criterios diagnósticos actualmente reconocidos por la comunidad científica y evaluar la idoneidad de su aplicación en la práctica clínica a la luz de la nueva evidencia emergente.<br/>