Biallelic PRMT7 pathogenic variants are associated with a recognizable syndromic neurodevelopmental disorder with short stature, obesity, and craniofacial and digital abnormalities

• DOI: 10.1016/j.gim.2022.09.016
• Publication Date: 2022-11-18T01:45:47Z
• Authors: Elisa Cali; Mohnish Suri; Marcello Scala; Matteo P. Ferla; Shahryar Alavi; Eissa Ali Faqeih; Emilia K. Bijlsma; Kristen M. Wigby; Diana Baralle; Mohammad Y.V. Meh...; Jennifer Schwab; Konrad Platzer; Katharina Steindl; Mais Hashem; Marilyn Jones; Dmitriy M. Niyazov; Jennifer Jacober; Rebecca Okashah L...; Denisa Weis; Neda Zadeh; Lance Rodan; Alice Goldenberg; François Lecoquierre; Marina Dutra-Clarke; Gabriella Horvath; Dana Young; Naama Orenstein; Shahad Bawazeer; Anneke T. Vulto-v...; Yvan Herenger; Mohammadreza Dehg...; Seyed Mohammad Se...; Amir Bahreini; Mahya E. Nasab; A. Gulhan Ercan-S...; Zahra Firoozfar; Mojtaba Movahedinia; Stephanie Efthymiou; Pasquale Striano; Ehsan Ghayoor Kar...; Vincenzo Salpietro; Jenny C. Taylor; Melody Redman; Alexander P.A. St...; Andreas Laner; Ghada Abdel-Salam; Megan Li; Mario Bengala; Amelie Johanna Mü...; Maria C. Digilio; Anita Rauch; Murat Gunel; Hannah Titheradge; Daniela N. Schwei...; Alison Kraus; Irene Valenzuela; Scott D. McLean; Chanika Phornphutkul; Mustafa Salih; Amber Begtrup; Rhonda E. Schnur; Erin Torti; Tobias B. Haack; Carlos E. Prada; Fowzan S. Alkuraya; Henry Houlden; Reza Maroofian
• Keywords: Neurobiologia del desenvolupament; Protein-Arginine N-Methyltransferases; Medical Sciences; :enfermedades y anomalías neonatales congénitas y hereditarias::enfermedades genéticas congénitas::enanismo [ENFERMEDADES]; Autism; Global developmental delay; Intellectual disability; Pediatrics; Gene; Craniofacial abnormality; Craniofacial; Medical Specialties; Medicine and Health Sciences; Psychology; Syndromic neurodevelopmental disorder; Autism spectrum disorder; Psychiatry; 2. Zero hunger; 0303 health sciences; Discapacitat intel·lectual - Aspectes genètics; Mental and Social Health; :Otros calificadores::Otros calificadores::/genética [Otros calificadores]; Brief Report; Brachydactyly; Chromatinopathy; Life Sciences; Protein Arginine Methyltransferases; 3. Good health; FOS: Psychology; Phenotype; Neurology; Medicine; :Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities::Genetic Diseases, Inborn::Dwarfism [DISEASES]; Mendelian disorders of the epigenetic machinery; PRMT7; Epigenetic Modifications and Their Functional Implications; 610; Radboud University Medical Center; Dwarfism; Hypotonia; :Nervous System Diseases::Neurologic Manifestations::Neurobehavioral Manifestations::Intellectual Disability [DISEASES]; 618; 03 medical and health sciences; Protein Arginine Methylation in Mammals; Neurodevelopmental disorder; Intellectual Disability; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Internal Medicine; :Other subheadings::Other subheadings::/genetics [Other subheadings]; Genetics; Humans; Obesity; Molecular Biology; Biology; Syndromic obesity; Radboudumc 7: Neurodevelopmental disorders DCMN: Donders Center for Medical Neuroscience; :trastornos mentales::trastornos del desarrollo neurológico [PSIQUIATRÍA Y PSICOLOGÍA]; Nanisme; Musculoskeletal Abnormalities; Short stature; Chromatinopathy; Mendelian disorders of the epigenetic machinery; PRMT7; Syndromic neurodevelopmental disorder; Syndromic obesity; Neurodevelopmental Disorders; FOS: Biological sciences; :enfermedades del sistema nervioso::manifestaciones neurológicas::manifestaciones neuroconductuales::discapacidad intelectual [ENFERMEDADES]; :Mental Disorders::Neurodevelopmental Disorders [PSYCHIATRY AND PSYCHOLOGY]

La protéine arginine méthyltransférase 7 (PRMT7) fait partie d'une famille d'enzymes qui catalyse la méthylation des résidus d'arginine sur plusieurs substrats protéiques. Des variants de PRMT7 pathogènes bialléliques ont déjà été associés à un trouble neurodéveloppemental syndromique caractérisé par une petite taille, une brachydactylie, une déficience intellectuelle et des convulsions. À notre connaissance, aucune étude approfondie ne décrit les caractéristiques cliniques détaillées de ce syndrome. Ainsi, nous visons à délimiter le spectre phénotypique du trouble lié à PRMT7. Nous avons rassemblé une cohorte de 51 personnes touchées provenant de 39 familles différentes, en recueillant des informations cliniques auprès de 36 personnes touchées nouvellement décrites et en examinant les données de 15 personnes de la littérature. Les principales caractéristiques cliniques du syndrome lié à PRMT7 sont une petite taille, un retard de développement léger à sévère/une déficience intellectuelle, une hypotonie, une brachydactylie et une morphologie faciale distincte, y compris un rétrécissement bifrontal, des crêtes supra-orbitaires proéminentes, des sourcils clairsemés, un nez court avec une pointe nasale pleine/large, une lèvre supérieure mince, une lèvre inférieure pleine et renversée et une mâchoire proéminente ou carrée. Les autres résultats variables comprennent les convulsions, l'obésité, les anomalies non spécifiques de l'imagerie par résonance magnétique, les anomalies oculaires (strabisme ou nystagmus) et la perte auditive. Cette étude délimite et élargit davantage le spectre moléculaire, phénotypique et l'histoire naturelle du syndrome lié à PRMT7 caractérisé par un trouble neurodéveloppemental avec des anomalies squelettiques, de croissance et endocriniennes.<br/>Protein arginine methyltransferase 7 (PRMT7) is a member of a family of enzymes that catalyzes the methylation of arginine residues on several protein substrates. Biallelic pathogenic PRMT7 variants have previously been associated with a syndromic neurodevelopmental disorder characterized by short stature, brachydactyly, intellectual developmental disability, and seizures. To our knowledge, no comprehensive study describes the detailed clinical characteristics of this syndrome. Thus, we aim to delineate the phenotypic spectrum of PRMT7-related disorder.We assembled a cohort of 51 affected individuals from 39 different families, gathering clinical information from 36 newly described affected individuals and reviewing data of 15 individuals from the literature.The main clinical characteristics of the PRMT7-related syndrome are short stature, mild to severe developmental delay/intellectual disability, hypotonia, brachydactyly, and distinct facial morphology, including bifrontal narrowing, prominent supraorbital ridges, sparse eyebrows, short nose with full/broad nasal tip, thin upper lip, full and everted lower lip, and a prominent or squared-off jaw. Additional variable findings include seizures, obesity, nonspecific magnetic resonance imaging abnormalities, eye abnormalities (i.e., strabismus or nystagmus), and hearing loss.This study further delineates and expands the molecular, phenotypic spectrum and natural history of PRMT7-related syndrome characterized by a neurodevelopmental disorder with skeletal, growth, and endocrine abnormalities.<br/>بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز 7 (PRMT7) هو عضو في عائلة من الإنزيمات التي تحفز مثيلة بقايا الأرجينين على العديد من ركائز البروتين. ارتبطت متغيرات PRMT7 المسببة للأمراض ثنائية الأليل سابقًا باضطراب النمو العصبي المتلازم الذي يتميز بقصر القامة وقصر الأصابع والإعاقة التنموية الذهنية والنوبات. على حد علمنا، لا توجد دراسة شاملة تصف الخصائص السريرية التفصيلية لهذه المتلازمة. وبالتالي، فإننا نهدف إلى تحديد الطيف الظاهري للاضطراب المرتبط بـ PRMT7. قمنا بتجميع مجموعة من 51 فردًا مصابًا من 39 عائلة مختلفة، وجمع المعلومات السريرية من 36 فردًا مصابًا تم وصفهم حديثًا ومراجعة بيانات 15 فردًا من الأدبيات. الخصائص السريرية الرئيسية للمتلازمة المرتبطة بـ PRMT7 هي قصر القامة، وتأخر النمو الخفيف إلى الشديد/الإعاقة الذهنية، ونقص التوتر، وقصر الأصابع، ومورفولوجيا الوجه المتميزة، بما في ذلك ضيق الجبهتين، والحواف البارزة فوق الحجاجية، والحواجب المتفرقة، والأنف القصير مع طرف أنفي كامل/واسع، والشفة العلوية الرقيقة، والشفة السفلية الكاملة والدائمة، والفك البارز أو المربع. تشمل النتائج المتغيرة الإضافية النوبات، والسمنة، وتشوهات التصوير بالرنين المغناطيسي غير المحددة، وتشوهات العين (أي الحول أو الرأرأة)، وفقدان السمع. تحدد هذه الدراسة وتوسع الطيف الجزيئي والنمطي الظاهري والتاريخ الطبيعي للمتلازمة المرتبطة بـ PRMT7 التي تتميز باضطراب النمو العصبي مع تشوهات الهيكل العظمي والنمو والغدد الصماء.<br/>La proteína arginina metiltransferasa 7 (PRMT7) es un miembro de una familia de enzimas que cataliza la metilación de residuos de arginina en varios sustratos de proteínas. Las variantes patógenas bialélicas de PRMT7 se han asociado previamente con un trastorno del neurodesarrollo sindrómico caracterizado por baja estatura, braquidactilia, discapacidad del desarrollo intelectual y convulsiones. Hasta donde sabemos, ningún estudio exhaustivo describe las características clínicas detalladas de este síndrome. Por lo tanto, nuestro objetivo es delinear el espectro fenotípico del trastorno relacionado con PRMT7. Reunimos una cohorte de 51 individuos afectados de 39 familias diferentes, recopilando información clínica de 36 individuos afectados recién descritos y revisando los datos de 15 individuos de la literatura. Las principales características clínicas del síndrome relacionado con PRMT7 son baja estatura, retraso del desarrollo/discapacidad intelectual leve a grave, hipotonía, braquidactilia y morfología facial distinta, que incluye estrechamiento bifrontal, crestas supraorbitales prominentes, cejas escasas, nariz corta con punta nasal completa/ancha, labio superior delgado, labio inferior completo y evertido, y una mandíbula prominente o cuadrada. Los hallazgos variables adicionales incluyen convulsiones, obesidad, anomalías inespecíficas en las imágenes de resonancia magnética, anomalías oculares (es decir, estrabismo o nistagmo) y pérdida de audición. Este estudio delinea y amplía aún más el espectro molecular, fenotípico y la historia natural del síndrome relacionado con PRMT7 caracterizado por un trastorno del neurodesarrollo con anomalías esqueléticas, de crecimiento y endocrinas.<br/>