STK11 and KEAP1 mutations in non-small cell lung cancer patients: Descriptive analysis and prognostic value among Hispanics (STRIKE registry-CLICaP)
Pulmonary and Respiratory Medicine
Retrospective cohort study
Lung Neoplasms
Survival
NF-E2-Related Factor 2
Hazard ratio
Hispanics
Advancements in Lung Cancer Research
Population
Protein Serine-Threonine Kinases
Proportional hazards model
B7-H1 Antigen
Cancer Immunotherapy
Proto-Oncogene Proteins p21(ras)
Role of Fibroblast Activation in Cancer Progression
03 medical and health sciences
0302 clinical medicine
Non-small cell lung cancer
AMP-Activated Protein Kinase Kinases
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung
Health Sciences
Biomarkers, Tumor
Tumor Microenvironment
KRAS
Humans
Registries
Internal medicine
Retrospective Studies
Cancer
Kelch-Like ECH-Associated Protein 1
Hispanics; Immunotherapy; KEAP1; Non-small cell lung cancer; STK11; Survival
STK11
Confidence interval
Cohort
Hispanic or Latino
Prognosis
Colorectal cancer
3. Good health
KEAP1
Environmental health
Oncology
Mutation
Medicine
Immunotherapy
Lung cancer
DOI:
10.1016/j.lungcan.2022.06.010
Publication Date:
2022-06-20T15:29:39Z
AUTHORS (41)
ABSTRACT
BackgroundMutations in STK11 (STK11Mut) and, frequently co-occurring, KEAP1 mutations (KEAP1Mut) are associated with poor survival in metastatic Non-small Cell Lung Cancer (mNSCLC) patients treated with immunotherapy. However, there are limited data regarding the prognostic or predictive significance of these genomic alterations among Hispanics.MethodsThis retrospective study analyzed a cohort of Hispanic patients (N = 103) diagnosed with mNSCLC from the US and seven Latin American countries (LATAM) treated with immune checkpoint inhibitors (ICI) alone or in combination as first-line (Cohort A). All cases were treated in routine care between January 2016 and December 2021. The main objectives were to determine the association of mutations in STK11 or KEAP1 in these patients' tumors with overall (OS) and progression-free survival (PFS), presence of KRAS mutations, tumor mutational burden (TMB), and other relevant clinical variables. To compare outcomes with a STK11Wt/KEAP1Wt population, historical data from a cohort of Hispanic patients (N = 101) treated with first-line ICI was used, matching both groups by country of origin, gender, and Programed Death-ligand 1 (PD-L1) expression level (Cohort B).ResultsMost tumors had mutations only in STK11 or KEAP1 (45.6%) without KRAS co-mutation or any other genomic alteration. Besides, 35%, 8.7%, 6.8%, and 3.9% were KRASMut + STK11Mut, KRASMut + STK11Mut + KEAP1Mut, STK11Mut + KEAP1Mut, and KRASMut + KEAP1Mut, respectively. Based on KRAS status, STK11 alterations were associated with significantly lower PD-L1 expression among those with KRASWt (p = 0.023), whereas KEAP1 mutations were predominantly associated with lower PD-L1 expression among KRASMut cases (p = 0.047). Tumors with KRASMut + KEAP1Mut had significantly higher median TMB when compared to other tumors (p = 0.040). For Cohort A, median PFS was 4.9 months (95%CI 4.3–5.4), slightly longer in those with KEAP1mut 6.1 months versus STK11Mut 4.7 months (p = 0.38). In the same cohort, PD-L1 expression and TMB did not influence PFS. OS was significantly longer among patients with tumors with PD-L1 ≥ 50% (30.9 months), and different from those with PD-L1 1–49% (22.0 months), and PD-L1 < 1% (12.0 months) (p = 0.0001). When we compared the cohorts A and B, OS was significantly shorter for patients carrying STK1 [STK11Mut 14.2 months versus STK11Wt 27.0 months (p = 0.0001)] or KEAP1 [KEAP1Mut 12.0 months versus KEAP1Wt 24.4 months (p = 0.005)] mutations. PD-L1 expression significantly affected OS independently of the presence of mutations in STK11, KEAP1, or KRAS. TMB-H favored better OS.ConclusionsThis is the first large Hispanic cohort to study the impact of STK11 and KEAP1 mutations in NSCLC patient treated with ICI. Our data suggest that mutations in the above-mentioned genes are associated with PD-L1 expression levels and poor OS.<br/>ContexteLes mutations dans STK11 (STK11Mut) et, souvent concomitantes, les mutations KEAP1 (KEAP1Mut) sont associées à une faible survie chez les patients métastatiques atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPCm) traités par immunothérapie. Cependant, il existe peu de données concernant la signification pronostique ou prédictive de ces altérations génomiques chez les Hispaniques. MéthodesCette étude rétrospective a analysé une cohorte de patients hispaniques (N = 103) diagnostiqués avec un CPNPCm des États-Unis et de sept pays d'Amérique latine (LATAM) traités avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ici) seuls ou en combinaison en première intention (Cohorte A). Tous les cas ont été traités dans des soins de routine entre janvier 2016 et décembre 2021. Les principaux objectifs étaient de déterminer l'association des mutations dans STK11 ou KEAP1 dans les tumeurs de ces patients avec la survie globale (SG) et sans progression (PFS), la présence de mutations KRAS, la charge mutationnelle tumorale (TMB) et d'autres variables cliniques pertinentes. Pour comparer les résultats avec une population STK11Wt/KEAP1Wt, les données historiques d'une cohorte de patients hispaniques (N = 101) traités par ici de première intention ont été utilisées, correspondant aux deux groupes par pays d'origine, sexe et niveau d'expression du ligand de la mort programmée 1 (PD-L1) (cohorte B) .RésultatsLa plupart des tumeurs présentaient des mutations uniquement dans STK11 ou KEAP1 (45,6 %) sans co-mutation KRAS ou toute autre altération génomique. En outre, 35 %, 8,7 %, 6,8 % et 3,9 % étaient respectivement KRASMut + STK11Mut, KRASMut + STK11Mut + KEAP1Mut, STK11Mut + KEAP1Mut et KRASMut + KEAP1Mut. Sur la base du statut KRAS, les altérations de STK11 étaient associées à une expression significativement plus faible de PD-L1 chez les personnes atteintes de KRASWt (p = 0,023), tandis que les mutations de KEAP1 étaient principalement associées à une expression plus faible de PD-L1 chez les cas de KRASMut (p = 0,047). Les tumeurs avec KRASMut + KEAP1Mut avaient une TMB médiane significativement plus élevée par rapport aux autres tumeurs (p = 0,040). Pour la cohorte A, la SSP médiane était de 4,9 mois (IC à 95 % 4,3-5,4), légèrement plus longue chez les personnes atteintes de KEAP1mut 6,1 mois contre STK11Mut 4,7 mois (p = 0,38). Dans la même cohorte, l'expression de PD-L1 et la TMB n'ont pas influencé la SSP. La SG était significativement plus longue chez les patients atteints de tumeurs avec PD-L1 ≥ 50 % (30,9 mois), et différente de celles avec PD-L1 1-49 % (22,0 mois), et PD-L1 < 1 % (12,0 mois) (p = 0,0001). Lorsque nous avons comparé les cohortes A et B, la SG était significativement plus courte pour les patients porteurs de mutations STK1 [STK11Mut 14,2 mois versus STK11Wt 27,0 mois (p = 0,0001)] ou KEAP1 [KEAP1Mut 12,0 mois versus KEAP1Wt 24,4 mois (p = 0,005)]. L'expression de PD-L1 a significativement affecté la SG indépendamment de la présence de mutations dans STK11, KEAP1 ou KRAS. TMB-H a favorisé une meilleure SG.ConclusionsC' est la première grande cohorte hispanique à étudier l'impact des mutations STK11 et KEAP1 chez les patients atteints de CPNPC traités par ici. Nos données suggèrent que les mutations dans les gènes susmentionnés sont associées aux niveaux d'expression de PD-L1 et à une faible SG.<br/>ترتبط الطفرات في STK11 (STK11Mut) و، التي تحدث بشكل متكرر، طفرات KEAP1 (KEAP1Mut) بضعف البقاء على قيد الحياة في مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المنتشر (mNSCLC) الذين عولجوا بالعلاج المناعي. ومع ذلك، هناك بيانات محدودة فيما يتعلق بالأهمية التنبؤية أو التنبؤية لهذه التغييرات الجينية بين ذوي الأصول الإسبانية .الأساليب حللت هذه الدراسة بأثر رجعي مجموعة من المرضى ذوي الأصول الإسبانية (N = 103) الذين تم تشخيصهم بـ mNSCLC من الولايات المتحدة وسبع دول في أمريكا اللاتينية (LATAM) تم علاجهم بمثبطات نقطة التفتيش المناعية (ICI) وحدها أو مجتمعة كخط أول (المجموعة A). تم علاج جميع الحالات في الرعاية الروتينية بين يناير 2016 وديسمبر 2021. كانت الأهداف الرئيسية هي تحديد ارتباط الطفرات في STK11 أو KEAP1 في أورام هؤلاء المرضى بالبقاء الكلي (OS) والبقاء الخالي من التقدم (PFS)، ووجود طفرات KRAS، وعبء طفرة الورم (TMB)، والمتغيرات السريرية الأخرى ذات الصلة. لمقارنة النتائج مع مجموعة STK11Wt/KEAP1Wt، تم استخدام البيانات التاريخية من مجموعة من المرضى من أصل إسباني (N = 101) الذين عولجوا بالخط الأول من ICI، ومطابقة كلتا المجموعتين حسب بلد المنشأ والجنس ومستوى التعبير المبرمج للوفاة 1 (PD - L1) (المجموعة B). النتائج كان لمعظم الأورام طفرات فقط في STK11 أو KEAP1 (45.6 ٪) دون طفرة مشتركة في KRAS أو أي تغيير جيني آخر. إلى جانب ذلك، كانت 35 ٪ و 8.7 ٪ و 6.8 ٪ و 3.9 ٪ من KRASMut + STK11Mut و KRASMut + STK11Mut + KEAP1Mut و STK11Mut + KEAP1Mut و KRASMut + KEAP1Mut، على التوالي. استنادًا إلى حالة KRAS، ارتبطت تعديلات STK11 بتعبير PD - L1 أقل بكثير بين أولئك الذين لديهم KRASWt (p = 0.023)، في حين ارتبطت طفرات KEAP1 في الغالب بتعبير PD - L1 أقل بين حالات KRASMut (p = 0.047). الأورام مع KRASMut + KEAP1Mut كان لها متوسط TMB أعلى بكثير بالمقارنة مع الأورام الأخرى (p = 0.040). بالنسبة للفئة أ، كان متوسط PFS 4.9 شهرًا (95 ٪CI 4.3–5.4)، أطول قليلاً في أولئك الذين لديهم KEAP1mut 6.1 شهرًا مقابل STK11Mut 4.7 شهرًا (p = 0.38). في نفس المجموعة، لم يؤثر تعبير PD - L1 و TMB على PFS. كان OS أطول بكثير بين المرضى الذين يعانون من أورام PD - L1 ≥ 50 ٪ (30.9 شهرًا)، ويختلف عن أولئك الذين يعانون من PD - L1 1-49 ٪ (22.0 شهرًا)، و PD - L1 < 1 ٪ (12.0 شهرًا) (p = 0.0001). عندما قارنا الفئتين A و B، كان نظام التشغيل أقصر بكثير للمرضى الذين يحملون طفرات STK1 [STK11Mut 14.2 شهرًا مقابل STK11Wt 27.0 شهرًا (p = 0.0001)] أو KEAP1 [KEAP1Mut 12.0 شهرًا مقابل KEAP1Wt 24.4 شهرًا (p = 0.005)]. أثر تعبير PD - L1 بشكل كبير على OS بغض النظر عن وجود طفرات في STK11 أو KEAP1 أو KRAS. يفضل TMB - H نظام تشغيل أفضل. الاستنتاجات هذه هي أول مجموعة كبيرة من ذوي الأصول الإسبانية تدرس تأثير طفرات STK11 و KEAP1 في مريض سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الذي عولج بـ ICI. تشير بياناتنا إلى أن الطفرات في الجينات المذكورة أعلاه مرتبطة بمستويات تعبير PD - L1 وضعف OS.<br/>Antecedentes Las mutaciones en STK11 (STK11Mut) y, con frecuencia, las mutaciones KEAP1 (KEAP1Mut) se asocian con una supervivencia deficiente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (mNSCLC) metastásico tratados con inmunoterapia. Sin embargo, existen datos limitados con respecto a la importancia pronóstica o predictiva de estas alteraciones genómicas entre los hispanos. Métodos Este estudio retrospectivo analizó una cohorte de pacientes hispanos (N = 103) diagnosticados con mNSCLC de los EE. UU. y siete países de América Latina (LATAM) tratados con inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) solos o en combinación como primera línea (Cohorte A). Todos los casos fueron tratados en atención de rutina entre enero de 2016 y diciembre de 2021. Los principales objetivos fueron determinar la asociación de mutaciones en STK11 o KEAP1 en los tumores de estos pacientes con la supervivencia general (SG) y libre de progresión (SLP), la presencia de mutaciones en KRAS, la carga mutacional tumoral (TMB) y otras variables clínicas relevantes. Para comparar los resultados con una población STK11Wt/KEAP1Wt, se utilizaron datos históricos de una cohorte de pacientes hispanos (N = 101) tratados con ICI de primera línea, emparejando ambos grupos por país de origen, género y nivel de expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) (Cohorte B) .ResultadosLa mayoría de los tumores tenían mutaciones solo en STK11 o KEAP1 (45,6%) sin co-mutación KRAS ni ninguna otra alteración genómica. Además, el 35%, 8.7%, 6.8% y 3.9% fueron KRASMut + STK11Mut, KRASMut + STK11Mut + KEAP1Mut, STK11Mut + KEAP1Mut y KRASMut + KEAP1Mut, respectivamente. Con base en el estado de KRAS, las alteraciones de STK11 se asociaron con una expresión de PD-L1 significativamente menor entre aquellos con KRASWt (p = 0.023), mientras que las mutaciones de KEAP1 se asociaron predominantemente con una menor expresión de PD-L1 entre los casos de KRASMut (p = 0.047). Los tumores con KRASMut + KEAP1Mut tuvieron una mediana de TMB significativamente mayor en comparación con otros tumores (p = 0,040). Para la cohorte A, la mediana de SLP fue de 4,9 meses (IC del 95%: 4,3-5,4), ligeramente más larga en aquellos con KEAP1mut 6,1 meses frente a STK11Mut 4,7 meses (p = 0,38). En la misma cohorte, la expresión de PD-L1 y TMB no influyeron en la SLP. La SG fue significativamente más larga entre los pacientes con tumores con PD-L1 ≥ 50% (30,9 meses), y diferente de aquellos con PD-L1 1–49% (22,0 meses), y PD-L1 < 1% (12,0 meses) (p = 0,0001). Cuando comparamos las cohortes A y B, la SG fue significativamente más corta para los pacientes portadores de mutaciones STK1 [STK11Mut 14,2 meses frente a STK11Wt 27,0 meses (p = 0,0001)] o KEAP1 [KEAP1Mut 12,0 meses frente a KEAP1Wt 24,4 meses (p = 0,005)]. La expresión de PD-L1 afectó significativamente la SG independientemente de la presencia de mutaciones en STK11, KEAP1 o KRAS. TMB-H favoreció una mejor OS.ConclusionesEsta es la primera gran cohorte hispana que estudia el impacto de las mutaciones STK11 y KEAP1 en pacientes con CPNM tratados con ICI. Nuestros datos sugieren que las mutaciones en los genes mencionados anteriormente están asociadas con los niveles de expresión de PD-L1 y una SG deficiente.<br/>
SUPPLEMENTAL MATERIAL
Coming soon ....
REFERENCES (42)
CITATIONS (24)
EXTERNAL LINKS
PlumX Metrics
RECOMMENDATIONS
FAIR ASSESSMENT
Coming soon ....
JUPYTER LAB
Coming soon ....