Diagnosis of childhood febrile illness using a multi-class blood RNA molecular signature

• DOI: 10.1016/j.medj.2023.06.007
• Publication Date: 2023-08-18T14:34:22Z
• Authors: Dominic Habgood-C...; Clare Wilson; Chisato Shimizu; Anouk M. Barendregt; Ria Philipsen; Rachel Galassini; Irene Rivero Calle; Lesley Workman; Philipp K.A. Agyeman; Gerben Ferwerda; Suzanne T. Anderson; J. Merlijn van de...; Marieke Emonts; Enitan D. Carrol; Colin G. Fink; Ronald de Groot; Martin L. Hibberd; John Kanegaye; Mark P. Nicol; Stéphane Paulus; Andrew J. Pollard; Antonio Salas; Fatou Secka; Luregn J. Schlapbach; Adriana H. Tremoulet; Michael Walther; Werner Zenz; Michiel Van der F...; Heather J. Zar; Taco Kuijpers; Jane C. Burns; Federico Martinón...; Victoria J. Wright; Lachlan J.M. Coin; Aubrey J. Cunnington; Jethro A. Herberg; Michael Levin; Myrsini Kaforou
• Keywords: FOS: Computer and information sciences; Cancer Research; Biomedical Research; Fever; Bioinformatics; Immunology; 610; Radboud University Medical Center; 610 Medicine & health; Role of Long Noncoding RNAs in Cancer and Development; Infectious disease (medical specialty); Radboudumc 4: lnfectious Diseases and Global Health Laboratory Medicine; FOS: Health sciences; Diagnosis, Differential; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Sepsis; Health Sciences; Pathology; Humans; Tuberculosis; Disease; Nucleotide Motifs; Child; Molecular Biology; Biology; Internal medicine; Radboudumc 4: lnfectious Diseases and Global Health Paediatrics; FOS: Clinical medicine; Life Sciences; 3. Good health; Benchmarking; Infectious Diseases; Gene Expression Regulation; RNA Methylation and Modification in Gene Expression; RNA; Medicine; Procalcitonin; Viral Hemorrhagic Fevers and Zoonotic Infections

Le traitement et la prise en charge appropriés des enfants présentant de la fièvre dépendent d'un diagnostic précis et opportun, mais les tests de diagnostic actuels manquent de sensibilité et de spécificité et sont souvent trop lents pour éclairer le traitement initial. Comme alternative à la détection des agents pathogènes, les signatures d'expression génique de l'hôte dans le sang se sont révélées prometteuses pour discriminer plusieurs maladies infectieuses et inflammatoires de manière dichotomique. Cependant, le diagnostic différentiel nécessite la prise en compte simultanée de plusieurs maladies. Ici, nous montrons que diverses maladies infectieuses et inflammatoires peuvent être discriminées par les niveaux d'expression d'un seul panel de gènes dans le sang. Une approche d'apprentissage automatique supervisée multi-classe, intégrant la conséquence clinique d'un mauvais diagnostic en tant que pondération du « coût », a été appliquée à un ensemble de données de microréseaux transcriptomiques du sang entier, intégrant 12 ensembles de données accessibles au public, dont 1 212 enfants atteints de 18 maladies infectieuses ou inflammatoires. Le panel transcriptionnel identifié a ensuite été validé dans un nouvel ensemble de données de séquençage de l'ARN comprenant 411 enfants fébriles. Nous avons identifié 161 transcrits classant les patients en 18 catégories de maladies, reflétant un agent pathogène causal individuel et une maladie spécifique, ainsi qu'une prédiction fiable de grandes classes comprenant une infection bactérienne, une infection virale, le paludisme, la tuberculose ou une maladie inflammatoire. Le panel transcriptionnel a été validé dans une cohorte indépendante et comparé aux signatures d'ARN dichotomiques existantes. Nos données suggèrent que la classification de la maladie fébrile peut être réalisée avec un seul échantillon de sang et ouvre la voie à une nouvelle approche pour le diagnostic clinique. Septième cadre de l'Union européenne n ° 279185 ; Horizon2020 n ° 668303 PERFORM ; Wellcome Trust (206508/Z/17/Z) ; Fondation pour la recherche médicale (MRF-160-0008-ELP-KAFO-C0801) ; NIHR Imperial BRC.<br/>El tratamiento y la gestión adecuados de los niños que presentan fiebre dependen de un diagnóstico preciso y oportuno, pero las pruebas de diagnóstico actuales carecen de sensibilidad y especificidad y, con frecuencia, son demasiado lentas para informar el tratamiento inicial. Como alternativa a la detección de patógenos, las firmas de expresión génica del huésped en la sangre han demostrado ser prometedoras para discriminar varias enfermedades infecciosas e inflamatorias de manera dicotómica. Sin embargo, el diagnóstico diferencial requiere la consideración simultánea de múltiples enfermedades. Aquí, mostramos que diversas enfermedades infecciosas e inflamatorias pueden discriminarse por los niveles de expresión de un solo panel de genes en la sangre. Se aplicó un enfoque de aprendizaje automático supervisado de varias clases, que incorpora la consecuencia clínica del diagnóstico erróneo como una ponderación de "costo", a un conjunto de datos de micromatrices transcriptómicas de sangre completa, incorporando 12 conjuntos de datos disponibles públicamente, incluidos 1.212 niños con 18 enfermedades infecciosas o inflamatorias. El panel transcripcional identificado se validó aún más en un nuevo conjunto de datos de secuenciación de ARN que comprende 411 niños febriles. Identificamos 161 transcripciones que clasificaron a los pacientes en 18 categorías de enfermedades, lo que refleja el patógeno causal individual y la enfermedad específica, así como la predicción confiable de clases amplias que comprenden infección bacteriana, infección viral, malaria, tuberculosis o enfermedad inflamatoria. El panel transcripcional se validó en una cohorte independiente y se comparó con las firmas de ARN dicotómicas existentes. Nuestros datos sugieren que la clasificación de la enfermedad febril se puede lograr con una sola muestra de sangre y abre el camino para un nuevo enfoque para el diagnóstico clínico. Séptimo Marco de la Unión Europea n .º 279185; Horizonte 2020 n .º 668303 PERFORM; Wellcome Trust (206508/Z/17/Z); Medical Research Foundation (MRF-160-0008-ELP-KAFO-C0801); NIHR Imperial BRC.<br/>يعتمد العلاج المناسب وإدارة الأطفال المصابين بالحمى على التشخيص الدقيق وفي الوقت المناسب، لكن الاختبارات التشخيصية الحالية تفتقر إلى الحساسية والخصوصية وغالبًا ما تكون بطيئة جدًا في الإبلاغ عن العلاج الأولي. كبديل للكشف عن مسببات الأمراض، أظهرت توقيعات التعبير الجيني المضيف في الدم وعودًا في التمييز بين العديد من الأمراض المعدية والالتهابية بطريقة ثنائية التفرع. ومع ذلك، يتطلب التشخيص التفريقي النظر في أمراض متعددة في وقت واحد. هنا، نظهر أنه يمكن التمييز بين الأمراض المعدية والالتهابية المتنوعة من خلال مستويات التعبير عن لوحة واحدة من الجينات في الدم. تم تطبيق نهج التعلم الآلي الخاضع للإشراف متعدد الطبقات، والذي يتضمن النتيجة السريرية للتشخيص الخاطئ كترجيح "للتكلفة"، على مجموعة بيانات ميكروأري نسخية كاملة الدم، تتضمن 12 مجموعة بيانات متاحة للجمهور، بما في ذلك 1212 طفلاً يعانون من 18 مرضًا معديًا أو التهابيًا. تم التحقق من صحة لوحة النسخ التي تم تحديدها في مجموعة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي الجديدة التي تضم 411 طفلاً مصابًا بالحمى. حددنا 161 نصًا يصنف المرضى إلى 18 فئة مرضية، مما يعكس مسببات الأمراض الفردية ومرضًا محددًا، بالإضافة إلى التنبؤ الموثوق به لفئات واسعة تشمل العدوى البكتيرية أو العدوى الفيروسية أو الملاريا أو السل أو الأمراض الالتهابية. تم التحقق من صحة لوحة النسخ في مجموعة مستقلة وقياسها مقابل توقيعات الحمض النووي الريبي ثنائية التفرع الحالية. تشير بياناتنا إلى أنه يمكن تحقيق تصنيف مرض الحمى بعينة دم واحدة ويفتح الطريق لنهج جديد للتشخيص السريري. الإطار السابع للاتحاد الأوروبي رقم 279185 ؛ أفق 2020 رقم 668303 أداء ؛ ويلكوم ترست (206508/Z/17/Z )؛ مؤسسة البحوث الطبية (MRF -160-0008 - ELP - KAFO - C0801 )؛ المعهد الوطني لحقوق الإنسان الإمبراطوري BRC.<br/>Appropriate treatment and management of children presenting with fever depend on accurate and timely diagnosis, but current diagnostic tests lack sensitivity and specificity and are frequently too slow to inform initial treatment. As an alternative to pathogen detection, host gene expression signatures in blood have shown promise in discriminating several infectious and inflammatory diseases in a dichotomous manner. However, differential diagnosis requires simultaneous consideration of multiple diseases. Here, we show that diverse infectious and inflammatory diseases can be discriminated by the expression levels of a single panel of genes in blood.A multi-class supervised machine-learning approach, incorporating clinical consequence of misdiagnosis as a "cost" weighting, was applied to a whole-blood transcriptomic microarray dataset, incorporating 12 publicly available datasets, including 1,212 children with 18 infectious or inflammatory diseases. The transcriptional panel identified was further validated in a new RNA sequencing dataset comprising 411 febrile children.We identified 161 transcripts that classified patients into 18 disease categories, reflecting individual causative pathogen and specific disease, as well as reliable prediction of broad classes comprising bacterial infection, viral infection, malaria, tuberculosis, or inflammatory disease. The transcriptional panel was validated in an independent cohort and benchmarked against existing dichotomous RNA signatures.Our data suggest that classification of febrile illness can be achieved with a single blood sample and opens the way for a new approach for clinical diagnosis.European Union's Seventh Framework no. 279185; Horizon2020 no. 668303 PERFORM; Wellcome Trust (206508/Z/17/Z); Medical Research Foundation (MRF-160-0008-ELP-KAFO-C0801); NIHR Imperial BRC.<br/>