La chloroquine comme agent inhibiteur de la cascade signalétique du TGF-b dans les glioblastomes

• DOI: 10.1016/j.neuchi.2014.10.082
• Publication Date: 2014-11-21T15:00:59Z
• Authors: D. Fortin; L. Roy; M. Poirier
• Keywords: 03 medical and health sciences; 0302 clinical medicine

Introduction Les glioblastomes (GBM), la plus frequente et agressive des tumeurs cerebrales primaires, presentent une importante invasion du parenchyme cerebral ce qui entrave severement l’exerese chirurgicale complete. Ces neoplasmes surexpriment le Transforming Growth Factor-beta (TGF-b), un facteur de croissance implique dans la modulation de cascades signaletiques associees a la proliferation, l’invasion et la resistance a la radiotherapie. Ces tumeurs, refractaires au traitement standard, demeurent donc a ce jour incurable. La chloroquine (CQ), un antipaludeen couramment utilise, possede des proprietes permettant d’alterer la maturation du TGF-b et inhiber le phenotype malin des GBM. L’utilisation de la CQ pourrait contrer le caractere malin des GBM. Ainsi, nous voulions evaluer l’efficacite de la CQ a inhiber la proliferation, l’invasion et la radioresistance des GBM. Materiels et methode La presente etude in vitro a ete menee dans les lignees de GBM immortalisees (U-373 MG et U-87 MG) et des cultures primaires issues de specimens obtenus au bloc operatoire. L’effet de la chloroquine a ete evalue sur la proliferation cellulaire, l’apoptose, la capacite d’invasion des cellules gliales, l’activite enzymatique de la metalloproteinase-2, ainsi que la radioresistance. Resultats Dans les lignees de GBM immortalisees (U-373 MG et U-87 MG) et des cultures primaires issues de specimens obtenus au bloc operatoire, la CQ provoque une diminution importante de la proliferation. Des immunofluorescences contre Ki-67 et la caspase-3 clivee, combinees a des analyses du cycle cellulaire en cytometrie de flux, demontrent que cette inhibition de la croissance est accompagnee d’une hausse de la mort cellulaire apoptotique. Lors de tests d’invasion en chambre de Boyden, la CQ cause aussi une baisse considerable de l’invasion cellulaire depassant 60 %. Des analyses par zymographie montrent d’ailleurs que cette reduction correle avec une perte d’activite enzymatique de la metalloproteinase-2, une protease cle du processus invasif des GBM. La combinaison de la CQ a la radiotherapie augmente egalement la sensibilite aux radiations, comme en temoigne un blocage en phase G2/M, lors d’analyses du cycle cellulaire et un abaissement du LD 50 evalue en essais clonogeniques. Conclusion Ces donnees prometteuses nous incitent a considerer le TGF-b comme cible therapeutique strategique pour inhiber le phenotype glial malin et que l’utilisation adjuvante de la CQ, ou d’autres modalites inhibitrices, constituerait un apport benefique aux traitements des patients atteints de GBM.