Clinical and Genetic Characterization of RDH12-Retinal Dystrophy in a South American Cohort

• DOI: 10.1016/j.oret.2023.09.007
• Publication Date: 2023-09-14T02:37:34Z
• Authors: Malena Daich Varela; Rene Moya; Rebeca Azevedo So...; Patricio G. Schlo...; Alejandro Álvarez...; Aníbal Francone; Rosane Guazi Resende; Luciana Capalbo; Nancy Gelvez; Greizy López; Ana M. Morales-Ac...; Rafael H. Ossa; Gavin Arno; Michel Michaelides; Martha L. Tamayo; Juliana Maria Fer...
• Keywords: Retrospective cohort study; Radiology, Nuclear Medicine and Imaging; Leber Congenital Amaurosis; Blindness; Pediatrics; Dystrophy; Gene; Retina; Proband; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Retinal Dystrophies; Health Sciences; Retinal; Genetics; Pathology; Humans; Child; Molecular Biology; Internal medicine; Biology; Diabetic Retinopathy; Retinal Detachment; Cohort; Life Sciences; Eye Diseases, Hereditary; Age-Related Macular Degeneration Research; Molecular Mechanisms of Retinal Degeneration and Regeneration; 3. Good health; Alcohol Oxidoreductases; Ophthalmology; Vitreoretinal Surgery Techniques; Child, Preschool; FOS: Biological sciences; Mutation; Medicine

Caracterizar la mayor cohorte de individuos con distrofia retiniana RDH12 hasta la fecha, y la primera de América del Sur. Estudio internacional multicéntrico retrospectivo. 78 pacientes (66 familias) con distrofia retiniana hereditaria y variantes bialélicas en RDH12. Revisión de notas clínicas, imágenes oftálmicas y diagnóstico molecular. Se evaluaron y correlacionaron la función visual, las imágenes de la retina y las características. Treinta y siete personas se autoidentificaron como latinas (51%) y 34 como blancas (47%). La edad media en la visita inicial fue de 19,8 ± 13 años (6 meses – 46 años, mediana 18,5); 41 (53%) eran niños. Treinta y nueve pacientes (50%) tuvieron visitas posteriores, con un seguimiento medio de 6,8 + 7,3 años (0 – 29). Sesenta y nueve individuos (88%) tenían amaurosis congénita de Leber/distrofia retiniana grave de inicio temprano (LCA/EOSRD). Se observó atrofia macular y periférica media en todos los pacientes a partir de los 3 años de edad. Un hallazgo novedoso en la retina fue un anillo hiperautofluorescente en 2 niños pequeños con LCA. Ocho variantes (21%) no se informaron previamente y la variante más frecuente fue c.295C>A, p.Leu99Ile, presente en 52 alelos de 32 probandos. Los individuos con LCA homocigótico para p.Leu99Ile (31%) tuvieron una edad de inicio más tardía, una tasa más lenta de disminución de BCVA, el mayor porcentaje de pacientes con discapacidad visual leve y se predijo que alcanzarían la ceguera legal a una edad mayor que el resto de la cohorte. Al describir la mayor cohorte confirmada molecularmente hasta la fecha, fue posible una mejor comprensión de la progresión de la enfermedad. Nuestra caracterización detallada tiene como objetivo apoyar la investigación y el desarrollo de nuevas terapias que puedan tener el potencial de reducir o prevenir la pérdida de visión en personas con distrofia retiniana asociada a RDH12.<br/>To characterize the largest cohort of individuals with RDH12-retinal dystrophy to date, and the first one from South America. Retrospective multicenter international study. 78 patients (66 families) with an inherited retinal dystrophy and biallelic variants in RDH12. Review of clinical notes, ophthalmic images, and molecular diagnosis. Visual function, retinal imaging and characteristics were evaluated and correlated. Thirty-seven individuals self-identified as Latino (51%) and 34 as White (47%). Mean age at the baseline visit was 19.8 ± 13 years old (6 months – 46 years old, median 18.5); 41 (53%) were children. Thirty-nine patients (50%) had subsequent visits, with mean follow-up of 6.8 + 7.3 years (0 – 29). Sixty-nine individuals (88%) had Leber congenital amaurosis/early onset severe retinal dystrophy (LCA/EOSRD). Macular and mid-peripheral atrophy was seen in all patients from 3 years of age. A novel retinal finding was a hyperautofluorescent ring in 2 young children with LCA. Eight variants (21%) were previously unreported and the most frequent variant was c.295C>A, p.Leu99Ile, present in 52 alleles of 32 probands. Individuals with LCA homozygous for p.Leu99Ile (31%) had a later age of onset, slower rate of BCVA decrease, the largest percentage of patients with mild visual impairment, and were predicted to reach legal blindness at an older age than the rest of the cohort. By describing the largest molecularly confirmed cohort to date, improved understanding of disease progression was possible. Our detailed characterization aims to support research and the development of novel therapies that may have the potential to reduce or prevent vision loss in individuals with RDH12-associated retinal dystrophy.<br/>لتوصيف أكبر مجموعة من الأفراد المصابين بحثل الشبكية RDH12 حتى الآن، وأولهم من أمريكا الجنوبية. دراسة دولية متعددة المراكز بأثر رجعي. 78 مريضًا (66 عائلة) يعانون من ضمور الشبكية الوراثي ومتغيرات ثنائية الأليل في RDH12. مراجعة الملاحظات السريرية وصور العيون والتشخيص الجزيئي. تم تقييم الوظيفة البصرية وتصوير الشبكية والخصائص وربطها. عرّف سبعة وثلاثون شخصًا أنفسهم على أنهم لاتينيون (51 ٪) و 34 على أنهم بيض (47 ٪). كان متوسط العمر في الزيارة الأساسية 19.8 ± 13 سنة (6 أشهر – 46 سنة، متوسط 18.5 )؛ 41 (53 ٪) من الأطفال. قام تسعة وثلاثون مريضًا (50 ٪) بزيارات لاحقة، مع متوسط متابعة 6.8 + 7.3 سنة (0 – 29). عانى 69 فردًا (88 ٪) من كُمْنَة ليبر الخلقية/ضمور الشبكية الحاد المبكر (LCA/EOSRD). شوهد الضمور البقعي والضمور المحيطي المتوسط في جميع المرضى من سن 3 سنوات. كان الاكتشاف الجديد لشبكية العين عبارة عن حلقة شديدة التألق في طفلين صغيرين مصابين بـ آخر سلف مشترك. ثمانية متغيرات (21 ٪) لم يتم الإبلاغ عنها سابقًا وكان المتغير الأكثر شيوعًا هو c.295C>A، p.Leu99Ile، الموجود في 52 أليلًا من 32 بروباند. كان لدى الأفراد المصابين بـ LCA متماثل الزيجوت لـ p.Leu99Ile (31 ٪) عمر متأخر من البداية، ومعدل أبطأ من انخفاض BCVA، وأكبر نسبة مئوية من المرضى الذين يعانون من ضعف بصري خفيف، وكان من المتوقع أن يصلوا إلى العمى القانوني في سن أكبر من بقية المجموعة. من خلال وصف أكبر مجموعة مؤكدة جزيئيًا حتى الآن، كان من الممكن تحسين فهم تطور المرض. يهدف توصيفنا التفصيلي إلى دعم البحث وتطوير علاجات جديدة قد يكون لها القدرة على تقليل أو منع فقدان البصر لدى الأفراد المصابين بحثل الشبكية المرتبط بـ RDH12.<br/>Caractériser la plus grande cohorte d'individus atteints de dystrophie rétinienne RDH12 à ce jour, et la première d'Amérique du Sud. Etude internationale multicentrique rétrospective. 78 patients (66 familles) avec une dystrophie rétinienne héréditaire et des variants bialléliques dans la RDH12. Examen des notes cliniques, des images ophtalmiques et du diagnostic moléculaire. La fonction visuelle, l'imagerie rétinienne et les caractéristiques ont été évaluées et corrélées. Trente-sept personnes se sont identifiées comme latinos (51 %) et 34 comme blanches (47 %). L'âge moyen à la consultation de référence était de 19,8 ± 13 ans (6 mois – 46 ans, médiane 18,5) ; 41 (53 %) étaient des enfants. Trente-neuf patients (50 %) ont eu des visites ultérieures, avec un suivi moyen de 6,8 + 7,3 ans (0 – 29). Soixante-neuf personnes (88 %) présentaient une amaurose congénitale de Leber/dystrophie rétinienne sévère à début précoce (ACV/EOSRD). Une atrophie maculaire et moyennement périphérique a été observée chez tous les patients à partir de 3 ans. Une nouvelle découverte rétinienne était un anneau hyperautofluorescent chez 2 jeunes enfants atteints d'ACV. Huit variants (21%) n'avaient pas été signalés auparavant et le variant le plus fréquent était c.295C >A, p.Leu99Ile, présent dans 52 allèles de 32 probands. Les personnes atteintes d'ACV homozygote pour P.Leu99Ile (31 %) avaient un âge d'apparition plus tardif, un taux de diminution de la MAVC plus lent, le plus grand pourcentage de patients ayant une déficience visuelle légère, et on prévoyait qu'elles atteindraient la cécité légale à un âge plus avancé que le reste de la cohorte. En décrivant la plus grande cohorte moléculairement confirmée à ce jour, une meilleure compréhension de la progression de la maladie a été possible. Notre caractérisation détaillée vise à soutenir la recherche et le développement de nouvelles thérapies susceptibles de réduire ou de prévenir la perte de vision chez les personnes atteintes de dystrophie rétinienne associée à la RDH12.<br/>