Understanding the treatment benefit of hyperimmune anti-influenza intravenous immunoglobulin (Flu-IVIG) for severe human influenza

• DOI: 10.1172/jci.insight.167464
• Publication Date: 2023-06-08T16:00:30Z
• Authors: Hillary A. Vanderven; Deborah N. Wentworth; Win Min Han; Heidi Peck; Ian G. Barr; Richard T. Davey; John H. Beigel; Dominic E. Dwyer; Mamta K. Jain; Brian Angus; Christian T. Brandt; Analia Mykietiuk; Matthew G. Law; James D. Neaton; Stephen J. Kent
• Keywords: Immunology and Microbiology; Radiology, Nuclear Medicine and Imaging; Therapeutic Antibodies: Development, Engineering, and Applications; Epidemiology; FOS: Clinical medicine; Receptors, IgG; Immunology; 610; Immunoglobulins, Intravenous; Life Sciences; 3. Good health; Virus; Antibody Engineering; Influenza A virus; Immunoglobulin G; Virology; 616; Influenza, Human; Health Sciences; Humans; Medicine; Clinical Medicine; Influenza Virus Research and Epidemiology; Antibody; Natural Killer Cells in Immunity

تتزايد أهمية العلاجات القائمة على مضادات الأجسام المضادة BACKGROUND لفيروسات الجهاز التنفسي. أعطت تجربة INSIGHT 006 الغلوبولين المناعي الوريدي المضاد للإنفلونزا (Flu - IVIG) للمرضى المصابين بالإنفلونزا في المستشفى. أدى علاج الإنفلونزا IVIG إلى تحسين النتائج في المرضى الذين يعانون من الإنفلونزا B ولكن لم يظهر أي فائدة للإنفلونزا A.METHODSTo التحقيق في الآليات المحتملة لفائدة الإنفلونزا IVIG، تم تحليل الأمصال التي تم جمعها من المرضى الذين تم نقلهم إلى المستشفى بفيروسات الإنفلونزا A أو B (IAV أو IBV) لنمط/فئة فرعية من الأجسام المضادة ومستقبل Fcγ (FcγR) المرتبط بـ ELISA، ومضادات الإرسال القائمة على الخرز، ومقايسات تنشيط الخلايا NK.RESULTSInfluenza - specific FcγR - linked antibodies were elevated in Flu - IVIG - Infinished IBV - and IAV - infected patients. في المشاركين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (العدد = 62)، ارتبطت زيادة ارتباط الغلوبولين المناعي G3 و FcγR بنتائج أكثر إيجابية. كما أدى علاج الإنفلونزا IVIG إلى تحسين احتمالات الحصول على نتيجة أكثر ملاءمة في المرضى الذين يعانون من مستويات منخفضة من الأجسام المضادة Fc الوظيفية المضادة لـ IBV. ارتبط ارتفاع الجسم المضاد المرتبط بـ FcγR بنتائج أقل إيجابية في المرضى المصابين بـ IAV (العدد = 50)، وزادت Flu - IVIG من احتمالات الحصول على نتيجة إيجابية في المشاركين الذين لديهم مستويات منخفضة من الأجسام المضادة Fc المضادة لـ IAV. الاستنتاج توفر هذه التحليلات المصلية التفصيلية رؤى حول ميزات الأجسام المضادة والآليات المطلوبة لاستجابة خلطية ناجحة ضد الأنفلونزا، مما يشير إلى أن الأجسام المضادة الخاصة بـ IBV، ولكن ليس الخاصة بـ IAV، مع وظائف بوساطة Fc قد تساعد في تحسين نتائج الأنفلونزا. سيفيد هذا العمل في تطوير العلاجات المناعية المحسنة للأنفلونزا. التسجيل الثلاثي NCT02287467.FUNDING تم توفير التمويل لهذا البحث من خلال العقد من الباطن 13XS134 بموجب عقد Leidos Biomedical Research Prime Contract HHSN261200800001E و HHSN261201500003I، NCI/NIAID.<br/>BACKGROUNDAntibody-based therapies for respiratory viruses are of increasing importance. The INSIGHT 006 trial administered anti-influenza hyperimmune intravenous immunoglobulin (Flu-IVIG) to patients hospitalized with influenza. Flu-IVIG treatment improved outcomes in patients with influenza B but showed no benefit for influenza A.METHODSTo probe potential mechanisms of Flu-IVIG utility, sera collected from patients hospitalized with influenza A or B viruses (IAV or IBV) were analyzed for antibody isotype/subclass and Fcγ receptor (FcγR) binding by ELISA, bead-based multiplex, and NK cell activation assays.RESULTSInfluenza-specific FcγR-binding antibodies were elevated in Flu-IVIG-infused IBV- and IAV-infected patients. In IBV-infected participants (n = 62), increased IgG3 and FcγR binding were associated with more favorable outcomes. Flu-IVIG therapy also improved the odds of a more favorable outcome in patients with low levels of anti-IBV Fc-functional antibody. Higher FcγR-binding antibody was associated with less favorable outcomes in IAV-infected patients (n = 50), and Flu-IVIG worsened the odds of a favorable outcome in participants with low levels of anti-IAV Fc-functional antibody.CONCLUSIONThese detailed serological analyses provide insights into antibody features and mechanisms required for a successful humoral response against influenza, suggesting that IBV-specific, but not IAV-specific, antibodies with Fc-mediated functions may assist in improving influenza outcome. This work will inform development of improved influenza immunotherapies.TRIAL REGISTRATIONClinicalTrials.gov NCT02287467.FUNDINGFunding for this research was provided by subcontract 13XS134 under Leidos Biomedical Research Prime Contract HHSN261200800001E and HHSN261201500003I, NCI/NIAID.<br/>BACKGROUNDALes thérapies à base d'anticorps pour les virus respiratoires sont d'une importance croissante. L'essai INSIGHT 006 a administré des immunoglobulines antigrippales hyperimmunes par voie intraveineuse (Flu-IVIG) à des patients hospitalisés pour la grippe. Le traitement par Flu-IVIG a amélioré les résultats chez les patients atteints de grippe B mais n'a montré aucun avantage pour la grippe A.METHODESPour sonder les mécanismes potentiels de l'utilité de Flu-IVIG, les sérums prélevés chez les patients hospitalisés avec des virus de la grippe A ou B (IAV ou IBV) ont été analysés pour la liaison de l'isotype/sous-classe d'anticorps et du récepteur Fcγ (FcγR) par ELISA, multiplex à base de billes et tests d'activation des cellules NK.RESULTSLes anticorps de liaison FcγR spécifiques de Fluenza ont été élevés chez les patients infectés par IBV et IAV infectés par Flu-IVIG. Chez les participants infectés par l'IBV (n = 62), une augmentation de la liaison aux IgG3 et FcγR a été associée à des résultats plus favorables. Le traitement par IVIG contre la grippe a également amélioré les chances d'un résultat plus favorable chez les patients présentant de faibles taux d'anticorps anti-fonctionnels IBV Fc. Un taux plus élevé d'anticorps se liant au FcγR a été associé à des résultats moins favorables chez les patients infectés par le IAV (n = 50), et la grippe IVIG a aggravé les chances d'un résultat favorable chez les participants ayant de faibles niveaux d'anticorps anti-IAV Fc-fonctionnels.CONCLUSIONCes analyses sérologiques détaillées fournissent des informations sur les caractéristiques et les mécanismes des anticorps nécessaires à une réponse humorale réussie contre la grippe, suggérant que les anticorps spécifiques du IBV, mais non du IAV, avec des fonctions médiées par le Fc peuvent aider à améliorer les résultats de la grippe. Ce travail éclairera le développement d'immunothérapies antigrippales améliorées. REGISTRATIONTRIALClinicalTrials.gov NCT02287467.FUNDINGFunding for this research was provided by subcontract 13XS134 under Leidos Biomedical Research Prime Contract HHSN261200800001E and HHSN261201500003I, NCI/NIAID.<br/>BACKGROUNDALas terapias basadas en anticuerpos para los virus respiratorios son cada vez más importantes. El ensayo INSIGHT 006 administró inmunoglobulina intravenosa antigripal hiperinmune (IgIV-Flu) a pacientes hospitalizados con gripe. El tratamiento con influenza-IVIG mejoró los resultados en pacientes con influenza B, pero no mostró ningún beneficio para la influenza A. METHODSTo sondeó los mecanismos potenciales de la utilidad de la influenza-IVIG, los sueros recolectados de pacientes hospitalizados con virus de la influenza A o B (IAV o IBV) se analizaron para determinar el isotipo/subclase de anticuerpos y la unión del receptor Fcγ (FcγR) mediante ELISA, múltiplex basado en perlas y ensayos de activación de células NK.RESULTSLos anticuerpos de unión a FcγR específicos de la influenza se elevaron en pacientes infectados con IBV e IAV infundidos con influenza-IVIG. En los participantes infectados con IBV (n = 62), el aumento de la unión de IgG3 y FcγR se asoció con resultados más favorables. La terapia con IgIV de la gripe también mejoró las probabilidades de un resultado más favorable en pacientes con niveles bajos de anticuerpo funcional Fc anti-IBV. Un mayor anticuerpo de unión a FcγR se asoció con resultados menos favorables en pacientes infectados con IAV (n = 50), y Flu-IVIG empeoró las probabilidades de un resultado favorable en participantes con bajos niveles de anticuerpo funcional Fc anti-IAV. CONCLUSIÓNEstos análisis serológicos detallados proporcionan información sobre las características y los mecanismos de los anticuerpos necesarios para una respuesta humoral exitosa contra la influenza, lo que sugiere que los anticuerpos específicos del IBV, pero no específicos del IAV, con funciones mediadas por Fc pueden ayudar a mejorar el resultado de la influenza. Este trabajo informará el desarrollo de mejores inmunoterapias contra la influenza.Registro generalClinicalTrials.gov NCT02287467.FUNDINGFinanciación para esta investigación fue proporcionada por el subcontrato 13XS134 bajo el Contrato Principal de Investigación Biomédica de Leidos HHSN261200800001E y HHSN261201500003I, NCI/NIAID.<br/>