Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is associated with attenuation of succinate dehydrogenase (SDH) in breast cancer through reduced expression of SDHC

• DOI: 10.1186/s40170-019-0197-8
• Publication Date: 2019-06-01T04:44:54Z
• Authors: Gro V. Røsland; Sissel E. Dyrstad; Deusdedit Tusubira; Reham Helwa; Tuan Zea Tan; Maria L. Lotsberg; Ina K. N. Pettersen; Anna Berg; Charlotte Kindt; Fredrik Hoel; Kirstine Jacobsen; Ari J. Arason; Agnete S. T. Enge...; Henrik J. Ditzel; Per E. Lønning; Camilla Krakstad; Jean P. Thiery; James B. Lorens; Stian Knappskog; Karl J. Tronstad
• Keywords: 0301 basic medicine; Cancer Research; Cell biology; Epithelial-Mesenchymal Transition; Carcinogenesis; Epigenetic Modifications and Their Functional Implications; 610; SDH; Cancer research; Biochemistry; Gene; Metastasis; Cell plasticity; 03 medical and health sciences; Breast cancer; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Health Sciences; Germline mutation; Genetics; Cancer Epigenetics; Mitochondrion; Molecular Biology; Biology; RC254-282; Cancer; Cell metabolism; Epithelial–mesenchymal transition; Research; Neoplasms. Tumors. Oncology. Including cancer and carcinogens; Life Sciences; SDHA; SDHB; Mitochondria; 3. Good health; Succinate dehydrogenase; Chemistry; Oncology; Cancer Stem Cells and Tumor Metastasis; FOS: Biological sciences; Mutation; Stromal cell; Medicine; Cancer Cell Metabolism; Metabolic Reprogramming in Cancer Biology

La transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) es un proceso bien caracterizado de plasticidad celular que puede implicar un recableado metabólico. En el cáncer, la EMT se asocia con progresión maligna, heterogeneidad tumoral y resistencia a la terapia. En este estudio, investigamos el papel de la succinato deshidrogenasa (SDH) como un posible regulador clave de la EMT. Las asociaciones entre las subunidades de SDH y la EMT se exploraron en datos de expresión génica de cohortes de pacientes con cáncer de mama, seguidos de estudios en profundidad de la supresión de SDH como un posible mediador de la EMT en células cultivadas. Encontramos una asociación inversa general entre la EMT y la subunidad C de SDH (SDHC) al analizar la expresión génica en tumores de mama. Esto fue particularmente evidente en los carcinomas de subtipo molecular de tipo basal en comparación con los tumores de tipo no basal, y un bajo nivel de expresión de SDHC tendió a tener un impacto pronóstico en esos pacientes. Los estudios en células cultivadas revelaron que la EMT fue inducida por la inhibición de SDH a través de la inactivación de SDHC CRISPR/Cas9 o por el inhibidor enzimático malonato. Por el contrario, la sobreexpresión de los factores de transcripción que promueven la EMT TWIST y SNAI2 causó una disminución de los niveles de SDHB y C y una reducción de las tasas de respiración mitocondrial ligada a SDH. Las células que sobreexpresaban TWIST habían reducido la masa mitocondrial y los orgánulos eran más delgados y fragmentados en comparación con los controles. Nuestros hallazgos sugieren que la regulación negativa de SDHC promueve la EMT y que esto se acompaña de una remodelación estructural de los orgánulos mitocondriales. Esto puede conferir beneficios de supervivencia tras la exposición a un microambiente hostil, incluido el estrés oxidativo y la hipoxia durante la progresión del cáncer.<br/>الانتقال من الظهاري إلى المتوسط (EMT) هو عملية مميزة جيدًا لللدونة الخلوية التي قد تنطوي على إعادة توصيل الأسلاك الأيضية. في السرطان، يرتبط EMT بالتقدم الخبيث، وعدم تجانس الورم، ومقاومة العلاج. في هذه الدراسة، بحثنا في دور نازعة هيدروجين السكسينات (SDH) كمنظم رئيسي محتمل لـ EMT. تم استكشاف الارتباطات بين الوحدات الفرعية لـ SDH و EMT في بيانات التعبير الجيني من مجموعات مرضى سرطان الثدي، تليها دراسات متعمقة لقمع SDH كوسيط محتمل لـ EMT في الخلايا المستزرعة. وجدنا ارتباطًا عكسيًا عامًا بين EMT والوحدة الفرعية لـ SDH C (SDHC) عند تحليل التعبير الجيني في أورام الثدي. كان هذا واضحًا بشكل خاص في السرطانات من النوع الفرعي الجزيئي الشبيه بالقواعد مقارنة بالأورام غير الشبيهة بالقواعد، وكان مستوى تعبير SDHC المنخفض يميل إلى أن يكون له تأثير تنبؤي في هؤلاء المرضى. كشفت الدراسات التي أجريت على الخلايا المستزرعة أن EMT كان ناتجًا عن تثبيط SDH من خلال الضربة القاضية SDHC CRISPR/Cas9 أو عن طريق مالونات المثبط الأنزيمي. على العكس من ذلك، تسبب الإفراط في التعبير عن تطور عوامل النسخ المعززة لـ EMT و SNAI2 في انخفاض مستويات SDHB و C وانخفاض معدلات التنفس الميتوكوندريا المرتبطة بـ SDH. أدى الالتواء المفرط للخلايا إلى تقليل كتلة الميتوكوندريا، وكانت العضيات أرق وأكثر تجزؤًا مقارنة بالضوابط. تشير نتائجنا إلى أن خفض تنظيم SDHC يعزز EMT وأن هذا مصحوب بإعادة تشكيل هيكلية لعضيات الميتوكوندريا. قد يمنح هذا فوائد البقاء على قيد الحياة عند التعرض للبيئة الدقيقة المعادية بما في ذلك الإجهاد التأكسدي ونقص الأكسجة أثناء تطور السرطان.<br/>La transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) est un processus bien caractérisé de plasticité cellulaire qui peut impliquer un recâblage métabolique. Dans le cancer, l'EMT est associée à une progression maligne, à une hétérogénéité tumorale et à une résistance au traitement. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle de la succinate déshydrogénase (SDH) en tant que régulateur clé potentiel de l'EMT. Les associations entre les sous-unités de SDH et l'EMT ont été explorées dans les données d'expression génique de cohortes de patientes atteintes d'un cancer du sein, suivies d'études approfondies de la suppression de la SDH en tant que médiateur potentiel de l'EMT dans les cellules en culture. Nous avons trouvé une association inverse globale entre l'EMT et la sous-unité C de la SDH (SDHC) lors de l'analyse de l'expression génique dans les tumeurs du sein. Cela était particulièrement évident dans les carcinomes de sous-type moléculaire de type basal par rapport aux tumeurs de type non basal, et un faible niveau d'expression de SDHC avait tendance à avoir un impact pronostique chez ces patients. Des études sur des cellules cultivées ont révélé que l'EMT était induite par l'inhibition de la SDH par le SDHC CRISPR/Cas9 knockdown ou par l'inhibiteur enzymatique malonate. Inversement, la surexpression des facteurs de transcription favorisant l'EMT TWIST et SNAI2 a provoqué une diminution des niveaux de SDHB et de C et une réduction des taux de respiration mitochondriale liée à la SDH. Les cellules surexprimant la TORSION AVAIENT UNE masse mitochondriale réduite, et les organites étaient plus minces et plus fragmentés par rapport aux témoins. Nos résultats suggèrent que la régulation à la baisse du SDHC favorise l'EMT et que cela s'accompagne d'un remodelage structurel des organites mitochondriaux. Cela peut conférer des avantages de survie lors de l'exposition à un microenvironnement hostile, y compris le stress oxydatif et l'hypoxie au cours de la progression du cancer.<br/>Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a well-characterized process of cell plasticity that may involve metabolic rewiring. In cancer, EMT is associated with malignant progression, tumor heterogeneity, and therapy resistance. In this study, we investigated the role of succinate dehydrogenase (SDH) as a potential key regulator of EMT.Associations between SDH subunits and EMT were explored in gene expression data from breast cancer patient cohorts, followed by in-depth studies of SDH suppression as a potential mediator of EMT in cultured cells.We found an overall inverse association between EMT and the SDH subunit C (SDHC) when analyzing gene expression in breast tumors. This was particularly evident in carcinomas of basal-like molecular subtype compared to non-basal-like tumors, and a low SDHC expression level tended to have a prognostic impact in those patients. Studies in cultured cells revealed that EMT was induced by SDH inhibition through SDHC CRISPR/Cas9 knockdown or by the enzymatic inhibitor malonate. Conversely, overexpression of EMT-promoting transcription factors TWIST and SNAI2 caused decreased levels of SDHB and C and reduced rates of SDH-linked mitochondrial respiration. Cells overexpressing TWIST had reduced mitochondrial mass, and the organelles were thinner and more fragmented compared to controls.Our findings suggest that downregulation of SDHC promotes EMT and that this is accompanied by structural remodeling of the mitochondrial organelles. This may confer survival benefits upon exposure to hostile microenvironment including oxidative stress and hypoxia during cancer progression.<br/>