FAS-associated factor-1 positively regulates type I interferon response to RNA virus infection by targeting NLRX1

• DOI: 10.1371/journal.ppat.1006398
• Publication Date: 2017-05-22T18:35:19Z
• Authors: Jae-Hoon Kim; Min-Eun Park; Chamilani Nikapitiya; Tae-Hwan Kim; Md Bashir Uddin; Hyun-Cheol Lee; Eunhee Kim; Jin Yeul Ma; Jae U. Jung; Chul-Joong Kim; Jong-Soo Lee
• Keywords: Male; Cancer Research; Cell biology; QH301-705.5; Innate Immunity to Viral Infection; Immunology; Apoptosis; Signal transduction; Gene; Interferon Signaling; Mitochondrial Proteins; Mice; RNA Virus Infections; Innate Immune Recognition and Signaling Pathways; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Virology; Genetics; Animals; Humans; RNA Viruses; Biology (General); Biology; Adaptor Proteins, Signal Transducing; Mice, Knockout; Immunology and Microbiology; Gene knockdown; Macrophages; FOS: Clinical medicine; Intracellular Signaling Peptides and Proteins; NF-kappa B; Life Sciences; Interferon type I; RC581-607; Small interfering RNA; Type I Interferons; Virus; 3. Good health; Mice, Inbred C57BL; FOS: Biological sciences; Interferon Type I; Interferon; RNA; Female; NF-?B Signaling in Inflammation and Cancer; Immunologic diseases. Allergy; Apoptosis Regulatory Proteins; Carrier Proteins; Research Article

El factor 1 asociado a FAS (FAF1) es un componente del complejo de señalización inductor de muerte involucrado en la apoptosis mediada por Fas. Regula la actividad de NF-κB, la ubiquitinación y la degradación proteasómica. Aquí, encontramos que FAF1 regula positivamente la vía del interferón tipo I. Los ratones FAF1gt/gt, que eran deficientes en FAF1, y las células inmunitarias inactivadas en FAF1 eran altamente susceptibles a la infección por virus de ARN y mostraban bajos niveles de citocinas inflamatorias y producción de interferón tipo I (IFN). FAF1 se unió competitivamente a NLRX1 y reguló positivamente la señalización de IFN tipo I al interferir con la interacción entre NLRX1 y MAVS, liberando así a MAVS para unirse a RIG-I, que activó la cascada de señalización antiviral mediada por MAVS-RIG-I. Estos resultados resaltan un papel crítico de FAF1 en las respuestas antivirales contra la infección por virus de ARN.<br/>FAS-associated factor-1 (FAF1) is a component of the death-inducing signaling complex involved in Fas-mediated apoptosis. It regulates NF-κB activity, ubiquitination, and proteasomal degradation. Here, we found that FAF1 positively regulates the type I interferon pathway. FAF1gt/gt mice, which deficient in FAF1, and FAF1 knockdown immune cells were highly susceptible to RNA virus infection and showed low levels of inflammatory cytokines and type I interferon (IFN) production. FAF1 was bound competitively to NLRX1 and positively regulated type I IFN signaling by interfering with the interaction between NLRX1 and MAVS, thereby freeing MAVS to bind RIG-I, which switched on the MAVS-RIG-I-mediated antiviral signaling cascade. These results highlight a critical role of FAF1 in antiviral responses against RNA virus infection.<br/>العامل المرتبط بـ FAS -1 (FAF1) هو أحد مكونات مجمع الإشارات المسببة للوفاة المشاركة في موت الخلايا المبرمج بوساطة FAS. وهو ينظم نشاط NF - κB، وانتشاره في كل مكان، وتدهور بروتيازومال. هنا، وجدنا أن FAF1 ينظم بشكل إيجابي مسار الإنترفيرون من النوع الأول. كانت فئران FAF1gt/gt، التي تعاني من نقص في الخلايا المناعية FAF1 و FAF1، عرضة بشكل كبير لعدوى فيروس الحمض النووي الريبوزي وأظهرت مستويات منخفضة من السيتوكينات الالتهابية وإنتاج إنترفيرون من النوع الأول (IFN). تم ربط FAF1 بشكل تنافسي بإشارة NLRX1 وإشارات IFN من النوع الأول المنظمة بشكل إيجابي من خلال التداخل مع التفاعل بين NLRX1 و MAVS، وبالتالي تحرير MAVS لربط RIG - I، والتي قامت بتشغيل سلسلة الإشارات المضادة للفيروسات بوساطة MAVS - RIG - I. تسلط هذه النتائج الضوء على الدور الحاسم لـ FAF1 في الاستجابات المضادة للفيروسات ضد عدوى فيروس الحمض النووي الريبي.<br/>Le facteur 1 associé au SAF (FAF1) est un composant du complexe de signalisation induisant la mort impliqué dans l'apoptose médiée par Fas. Il régule l'activité de NF-κB, l'ubiquitination et la dégradation protéasomique. Ici, nous avons constaté que FAF1 régule positivement la voie de l'interféron de type I. Les souris FAF1gt/gt, déficientes en FAF1, et les cellules immunitaires knockdown FAF1 étaient très sensibles à l'infection par le virus à ARN et présentaient de faibles niveaux de cytokines inflammatoires et de production d'interféron de type I (IFN). FAF1 était lié de manière compétitive à NLRX1 et régulait positivement la signalisation IFN de type I en interférant avec l'interaction entre NLRX1 et MAVS, libérant ainsi MAVS pour se lier à RIG-I, qui a activé la cascade de signalisation antivirale médiée par MAVS-RIG-I. Ces résultats mettent en évidence un rôle critique de FAF1 dans les réponses antivirales contre l'infection par le virus à ARN.<br/>