Utility of ankyrin 3 as a prognostic marker in androgen-receptor-positive breast cancer

• DOI: 10.1007/s10549-019-05216-w
• Publication Date: 2019-04-02T06:40:23Z
• Authors: Sasagu Kurozumi; Chitra Joseph; Sara Raafat; Sultan Sonbul; Yousif Kariri; Sami Alsaeed; Marian Pigera; Mansour Alsaleem; Christopher C. Nolan; Simon J. Johnston; Mohammed A. Alesk...; Angela Ogden; Takaaki Fujii; Ken Shirabe; Stewart G. Martin; Ibraheem Alshankyty; Nigel P. Mongan; Ian O. Ellis; Andrew R. Green; Emad A. Rakha
• Keywords: Ankyrins; Breast Neoplasms; Cancer research; 03 medical and health sciences; Breast cancer; Endocrinology; 0302 clinical medicine; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Biomarkers, Tumor; Genetics; Humans; Molecular Biology; Internal medicine; Biology; Spectroscopy; Neoplasm Staging; Cancer; Prostate cancer; Gene Expression Profiling; Cohort; Computational Biology; Life Sciences; Role of AMP-Activated Protein Kinase in Cellular Metabolism; Prognosis; Mass Spectrometry Techniques with Proteins; Immunohistochemistry; Survival Analysis; Cancer Risk; Tumor Burden; 3. Good health; Chemistry; Androgen receptor; Oncology; Receptors, Androgen; FOS: Biological sciences; Physical Sciences; Medicine; Female; Neoplasm Grading; Transcriptome; Mechanisms of Estrogen Receptor Signaling; Signal Transduction

Androgen receptor (AR) and AR signaling pathways are thought to play a role in breast cancer (BC) and are potentially related to treatment responses and outcomes. Ankyrin 3 (ANK3) is associated with AR stability in cancer cells. In the present study, we investigated the clinicopathological utility of ANK3 expression with emphasis on AR and its associated signalling pathway at transcriptomic and proteomic phases. The Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC) cohort (n = 1980) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) dataset (n = 1039) were used to assess the expression and significance of ANK3 mRNA and other AR signalling pathway-associated gene signature. Using immunohistochemistry, ANK3 protein expression was evaluated in large (n = 982) cohort of early-stage BC with long-term follow-up and compared with clinicopathological characteristics and its prognostic value in the whole cohort and the subgroups stratified by AR protein expression. An AR-related gene signature was developed, comprising 20 genes, which included ANK3. This AR-related gene signature was significantly associated with AR mRNA expression, oestrogen receptor, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status and the patients' outcomes. In tumours with high AR protein expression (n = 614), high ANK3 protein expression was significantly associated with progesterone receptor positivity and it was independently associated with the good outcomes (p = 0.025). This study indicates that ANK3 is related to AR signalling pathway and is associated with BC prognosis.<br/>Se cree que las vías de señalización del receptor de andrógenos (AR) y AR desempeñan un papel en el cáncer de mama (BC) y están potencialmente relacionadas con las respuestas y los resultados del tratamiento. La anquirina 3 (ANK3) se asocia con la estabilidad de AR en las células cancerosas. En el presente estudio, investigamos la utilidad clinopatológica de la expresión de ANK3 con énfasis en AR y su vía de señalización asociada en las fases transcriptómica y proteómica. La cohorte del Consorcio Internacional de Taxonomía Molecular del Cáncer de Mama (METABRIC) (n = 1980) y el conjunto de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) (n = 1039) se utilizaron para evaluar la expresión y la importancia del ARNm de ANK3 y otra firma génica asociada a la vía de señalización de AR. Mediante inmunohistoquímica, se evaluó la expresión de la proteína ANK3 en una cohorte grande (n = 982) de BC en estadio temprano con seguimiento a largo plazo y se comparó con las características clinicopatológicas y su valor pronóstico en toda la cohorte y los subgrupos estratificados por la expresión de la proteína AR. Se desarrolló una firma génica relacionada con AR, que comprende 20 genes, que incluyen ANK3. Esta firma génica relacionada con AR se asoció significativamente con la expresión de ARNm de AR, el receptor de estrógenos, el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y los resultados de los pacientes. En los tumores con alta expresión de la proteína AR (n = 614), la alta expresión de la proteína ANK3 se asoció significativamente con la positividad del receptor de progesterona y se asoció independientemente con los buenos resultados (p = 0,025). Este estudio indica que ANK3 está relacionado con la vía de señalización de AR y está asociado con el pronóstico de BC.<br/>On pense que les voies de signalisation des récepteurs aux androgènes (RA) et des RA jouent un rôle dans le cancer du sein (CB) et sont potentiellement liées aux réponses et aux résultats du traitement. L'ankyrine 3 (ANK3) est associée à la stabilité de l'AR dans les cellules cancéreuses. Dans la présente étude, nous avons étudié l'utilité clinico-pathologique de l'expression d'ANK3 en mettant l'accent sur la RA et sa voie de signalisation associée aux phases transcriptomique et protéomique. La cohorte METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium) (n = 1980) et l'ensemble de données TCGA (The Cancer Genome Atlas) (n = 1039) ont été utilisés pour évaluer l'expression et la signification de l'ARNm ANK3 et d'autres signatures géniques associées à la voie de signalisation AR. En utilisant l'immunohistochimie, l'expression de la protéine ANK3 a été évaluée dans une grande cohorte (n = 982) de CB de stade précoce avec un suivi à long terme et comparée aux caractéristiques clinico-pathologiques et à sa valeur pronostique dans l'ensemble de la cohorte et les sous-groupes stratifiés par l'expression de la protéine AR. Une signature génique liée à l'AR a été développée, comprenant 20 gènes, dont ANK3. Cette signature génique liée à l'AR était significativement associée à l'expression de l'ARNm de l'AR, au récepteur des œstrogènes, au statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et aux résultats des patients. Dans les tumeurs avec une expression élevée de la protéine AR (n = 614), une expression élevée de la protéine ANK3 était significativement associée à la positivité du récepteur de la progestérone et elle était indépendamment associée aux bons résultats (p = 0,025). Cette étude indique que ANK3 est liée à la voie de signalisation AR et est associée au pronostic BC.<br/>يُعتقد أن مستقبلات الأندروجين (AR) ومسارات إشارات الواقع المعزز تلعب دورًا في سرطان الثدي (BC) ومن المحتمل أن تكون مرتبطة باستجابات العلاج ونتائجه. يرتبط الأنكيرين 3 (ANK3) باستقرار الواقع المعزز في الخلايا السرطانية. في هذه الدراسة، قمنا بالتحقيق في الفائدة السريرية المرضية لتعبير ANK3 مع التركيز على الواقع المعزز ومسار الإشارة المرتبط به في المراحل النسيجية والبروتينية. تم استخدام مجموعة التصنيف الجزيئي للكونسورتيوم الدولي لسرطان الثدي (ميتابريك) (n = 1980) ومجموعة بيانات أطلس جينوم السرطان (TCGA) (n = 1039) لتقييم تعبير وأهمية ANK3 mRNA وغيرها من توقيع الجينات المرتبطة بمسار إشارات الواقع المعزز. باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية، تم تقييم تعبير بروتين ANK3 في مجموعة كبيرة (n = 982) من المرحلة المبكرة BC مع متابعة طويلة الأجل ومقارنتها بالخصائص السريرية المرضية وقيمتها التنبؤية في المجموعة بأكملها والمجموعات الفرعية المصنفة حسب تعبير بروتين AR. تم تطوير توقيع جيني مرتبط بـ AR، يتكون من 20 جينًا، والتي تضمنت ANK3. ارتبط هذا التوقيع الجيني المرتبط بـ AR بشكل كبير بتعبير AR mRNA، ومستقبلات هرمون الاستروجين، وحالة مستقبل عامل نمو البشرة البشرية 2 (HER2) ونتائج المرضى. في الأورام ذات التعبير المرتفع عن بروتين AR (n = 614)، كان التعبير المرتفع عن بروتين ANK3 مرتبطًا بشكل كبير بإيجابية مستقبلات البروجسترون وكان مرتبطًا بشكل مستقل بالنتائج الجيدة (p = 0.025). تشير هذه الدراسة إلى أن ANK3 يرتبط بمسار إشارات الواقع المعزز ويرتبط بتشخيص BC.<br/>