Macrophages M2 polarization is involved in lapatinib-mediated chemopreventive effects in the lung cancer

• DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114527
• Publication Date: 2023-03-15T03:58:47Z
• Authors: Muhammad Tariq; Nadia Hussain; Kanwal Rehman; Muhammad Sajid Ha...; Amal H.I. Al Haddad; Amira S.A. Said; Adel Al Fatease; Ali Alamri; Awaji Y. Safhi; Fahad Y. Sabei; Ahmed Abdullah Al...; Musaddique Hussain
• Keywords: Lung Neoplasms; Macrophage; Immunology; Epigenetic Modifications and Their Functional Implications; Cancer research; Biochemistry; Gene; Role of Histone Deacetylases in Cellular Regulation; Metastasis; Breast cancer; In vitro; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Polarization; Humans; Molecular Biology; CD68; Internal medicine; Cancer; Immunology and Microbiology; Inflammation; Interleukin-13; Macrophages; Macrophage Activation and Polarization; FOS: Clinical medicine; Life Sciences; Lapatinib; Trastuzumab; Immunohistochemistry; Downregulation and upregulation; 3. Good health; Chemistry; Chemokine; Macrophage polarization; Medicine; CD163; CCL2

M2 polarized tumor-associated macrophages (TAMs) have a multifunctional role in cancer initiation, progression, metastasis, and contribute to chemotherapeutic resistance. Therefore, identifying M2 polarized TAMs is a potential target for cancer therapeutic intervention. The underlying mechanism that target the TAMs M2 polarized macrophages remains primarily uncharacterized; however, only a few compounds have been identified that inhibit TAMs M2 polarized macrophages. In this research, we investigated that lapatinib could effectively suppress the expression of IL_13-induced M2 polarized macrophages surface markers i.e., CD163 and CD206, and downregulation of M2 genes such as Fizz1, Mrc1, Arg1, IL-10, Ym1, nd CCL2 in vitro. Moreover, lapatinib abrogated the M2 polarized macrophage-mediated cancer cells invasion and migration. Mechanistically, in our study, lapatinib inhibited IL-13 triggered STAT6 phosphorylation. Furthermore, in LLCs tumor model, lapatinib significantly reduced tumorigenesis, followed by the downregulation of percentages of M2 marker CD206+ and CD68+ in the tumor. This downregulation correlates with chemopreventive effect of lapatinib. All taken together, these results demonstrated that lapatinib effectively prevents the macrophage M2 polarization and indicates a potential mechanism for preventing the tumor growth via M2 polarized polarization intervention.<br/>Les macrophages associés aux tumeurs polarisées M2 (Tam) ont un rôle multifonctionnel dans l'initiation, la progression et la métastase du cancer et contribuent à la résistance chimiothérapeutique. Par conséquent, l'identification des Tam polarisées M2 est une cible potentielle pour une intervention thérapeutique contre le cancer. Le mécanisme sous-jacent qui cible les macrophages polarisés Tam M2 reste principalement non caractérisé ; cependant, seuls quelques composés ont été identifiés qui inhibent les macrophages polarisés Tam M2. Dans cette recherche, nous avons étudié que le lapatinib pouvait supprimer efficacement l'expression des marqueurs de surface des macrophages polarisés M2 induits par IL_13, à savoir CD163 et CD206, et la régulation négative de gènes M2 tels que Fizz1, Mrc1, Arg1, IL-10, Ym1, nd CCL2 in vitro. De plus, le lapatinib a abrogé l'invasion et la migration des cellules cancéreuses à médiation macrophagique polarisées M2. Mécaniquement, dans notre étude, le lapatinib a inhibé la phosphorylation de l'IL-13 déclenchée par STAT6. En outre, dans le modèle tumoral LLCS, le lapatinib a significativement réduit la tumorigenèse, suivie de la régulation à la baisse des pourcentages de marqueurs M2 CD206+ et CD68+ dans la tumeur. Cette régulation négative est corrélée à l'effet chimiopréventif du lapatinib. Ensemble, ces résultats ont démontré que le lapatinib empêche efficacement la polarisation du macrophage M2 et indique un mécanisme potentiel pour prévenir la croissance tumorale via une intervention de polarisation polarisée M2.<br/>تلعب البلعمات المرتبطة بالورم المستقطب M2 (TAMS) دورًا متعدد الوظائف في بدء السرطان وتطوره ونقائله والمساهمة في مقاومة العلاج الكيميائي. لذلك، فإن تحديد TAMs المستقطبة M2 هو هدف محتمل للتدخل العلاجي للسرطان. لا تزال الآلية الأساسية التي تستهدف البلاعم المستقطبة TAMS M2 غير مميزة في المقام الأول ؛ ومع ذلك، تم تحديد عدد قليل فقط من المركبات التي تمنع البلاعم المستقطبة TAMS M2. في هذا البحث، حققنا في أن اللاباتينيب يمكن أن يثبط بشكل فعال التعبير عن علامات سطح البلاعم M2 المستقطبة المستحثة بـ IL _13، أي CD163 و CD206، وتقليل تنظيم جينات M2 مثل Fizz1 و Mrc1 و Arg1 و IL -10 و Ym1 و nd CCL2 في المختبر. علاوة على ذلك، ألغى اللاباتينيب غزو الخلايا السرطانية المستقطبة بوساطة البلاعم M2 والهجرة. ميكانيكيا، في دراستنا، مثبط اللاباتينيب IL -13 أثار فسفرة STAT6. علاوة على ذلك، في نموذج ورم شركة ذات مسؤولية محدودة، قلل لاباتينيب بشكل كبير من تكوين الورم، يليه خفض تنظيم النسب المئوية لعلامة M2 CD206 + و CD68 + في الورم. يرتبط انخفاض التنظيم هذا بالتأثير الوقائي الكيميائي للاباتينيب. أظهرت هذه النتائج مجتمعة أن اللاباتينيب يمنع بشكل فعال استقطاب البلاعم M2 ويشير إلى آلية محتملة لمنع نمو الورم عن طريق تدخل الاستقطاب المستقطب M2.<br/>Los macrófagos asociados a tumores (Tam) polarizados M2 tienen un papel multifuncional en la iniciación, progresión y metástasis del cáncer y contribuyen a la resistencia quimioterapéutica. Por lo tanto, la identificación de los Tam polarizados M2 es un objetivo potencial para la intervención terapéutica contra el cáncer. El mecanismo subyacente que se dirige a los macrófagos polarizados Tam M2 permanece principalmente sin caracterizar; sin embargo, solo se han identificado unos pocos compuestos que inhiben los macrófagos polarizados Tam M2. En esta investigación, investigamos que lapatinib podría suprimir eficazmente la expresión de marcadores de superficie de macrófagos polarizados M2 inducidos por IL_13, es decir, CD163 y CD206, y la regulación negativa de genes M2 como Fizz1, Mrc1, Arg1, IL-10, Ym1, y CCL2 in vitro. Además, lapatinib anuló la invasión y migración de células cancerosas mediada por macrófagos polarizados M2. Mecánicamente, en nuestro estudio, lapatinib inhibió la fosforilación de STAT6 desencadenada por IL-13. Además, en el modelo tumoral de LLC, lapatinib redujo significativamente la tumorigénesis, seguido de la regulación negativa de los porcentajes del marcador M2 CD206+ y CD68+ en el tumor. Esta regulación negativa se correlaciona con el efecto quimiopreventivo de lapatinib. En conjunto, estos resultados demostraron que lapatinib previene eficazmente la polarización del macrófago M2 e indica un mecanismo potencial para prevenir el crecimiento tumoral a través de la intervención de polarización polarizada M2.<br/>