eFORGE: A Tool for Identifying Cell Type-Specific Signal in Epigenomic Data

• DOI: 10.1016/j.celrep.2016.10.059
• Publication Date: 2016-11-16T00:11:30Z
• Authors: Charles E. Breeze; Dirk S. Paul; Jenny van Dongen; Lee M. Butcher; John C. Ambrose; James E. Barrett; Robert Lowe; Vardhman K. Rakyan; Valentina Iotchkova; Mattia Frontini; Kate Downes; Willem H. Ouwehand; Jonathan Laperle; Pierre-Étienne Ja...; Guillaume Bourque; Anke K. Bergmann; Reiner Siebert; Edo Vellenga; Sadia Saeed; Filomena Matarese; Joost H.A. Martens; Hendrik G. Stunne...; Andrew E. Teschen...; Javier Herrero; Ewan Birney; Ian Dunham; Stephan Beck
• Keywords: Epigenomics; Epigenome

Les études d'association à l'échelle de l'épigénome (EWAS) fournissent une approche alternative pour étudier les maladies humaines en tenant compte des variants non génétiques tels que la méthylation altérée de l'ADN. Pour faire progresser l'interprétation complexe de l'EWAS, nous avons développé eFORGE (http://eforge.cs.ucl.ac.uk/), un nouvel outil autonome et basé sur le Web pour l'analyse et l'interprétation des données de l'EWAS. eFORGE détermine la composante réglementaire spécifique au type de cellule d'un ensemble de positions méthylées différentiellement identifiées par l'EWAS. Ceci est réalisé en détectant l'enrichissement du chevauchement avec les sites hypersensibles à la DNase I dans 454 échantillons (tissus, types de cellules primaires et lignées cellulaires) provenant des projets ENCODE, Roadmap Epigenomics et BLUEPRINT. L'application d'eFORGE à 20 ensembles de données EWAS accessibles au public a permis d'identifier des types de cellules pathologiques pour plusieurs maladies courantes, une signature de type cellule souche dans le cancer, et a démontré la capacité à détecter les effets de composition cellulaire pour les EWAS effectués sur des tissus hétérogènes. Notre approche comble le fossé entre les données épigénomiques à grande échelle et la sélection de cibles dérivées de l'EWAS pour donner un aperçu de l'étiologie de la maladie.<br/>Epigenome-wide association studies (EWAS) provide an alternative approach for studying human disease through consideration of non-genetic variants such as altered DNA methylation. To advance the complex interpretation of EWAS, we developed eFORGE (http://eforge.cs.ucl.ac.uk/), a new standalone and web-based tool for the analysis and interpretation of EWAS data. eFORGE determines the cell type-specific regulatory component of a set of EWAS-identified differentially methylated positions. This is achieved by detecting enrichment of overlap with DNase I hypersensitive sites across 454 samples (tissues, primary cell types, and cell lines) from the ENCODE, Roadmap Epigenomics, and BLUEPRINT projects. Application of eFORGE to 20 publicly available EWAS datasets identified disease-relevant cell types for several common diseases, a stem cell-like signature in cancer, and demonstrated the ability to detect cell-composition effects for EWAS performed on heterogeneous tissues. Our approach bridges the gap between large-scale epigenomics data and EWAS-derived target selection to yield insight into disease etiology.<br/>توفر دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (EWAS) نهجًا بديلاً لدراسة الأمراض البشرية من خلال النظر في المتغيرات غير الوراثية مثل مثيلة الحمض النووي المتغيرة. لتعزيز التفسير المعقد لـ EWAS، قمنا بتطوير eFORGE (http://eforge.cs.ucl.ac.uk/)، وهي أداة جديدة مستقلة وقائمة على الويب لتحليل وتفسير بيانات EWAS. تحدد eFORGE المكون التنظيمي الخاص بنوع الخلية لمجموعة من المواضع الميثيلية التفاضلية التي حددتها EWAS. ويتحقق ذلك من خلال الكشف عن إثراء التداخل مع المواقع شديدة الحساسية لـ DNase I عبر 454 عينة (الأنسجة، وأنواع الخلايا الأولية، وخطوط الخلايا) من الترميز، وخارطة الطريق Epigenomics، ومشاريع المخطط. حدد تطبيق eFORGE على 20 مجموعة بيانات EWAS متاحة للجمهور أنواع الخلايا ذات الصلة بالأمراض للعديد من الأمراض الشائعة، وهو توقيع شبيه بالخلايا الجذعية في السرطان، وأظهر القدرة على اكتشاف تأثيرات تكوين الخلايا لـ EWAS التي يتم إجراؤها على الأنسجة غير المتجانسة. يسد نهجنا الفجوة بين البيانات الوراثية واسعة النطاق واختيار الأهداف المستمدة من EWAS لإعطاء نظرة ثاقبة في مسببات الأمراض.<br/>Los estudios de asociación de todo el epigenoma (EWAS) proporcionan un enfoque alternativo para estudiar la enfermedad humana a través de la consideración de variantes no genéticas, como la metilación alterada del ADN. Para avanzar en la interpretación compleja de EWAS, desarrollamos eFORGE (http://eforge.cs.ucl.ac.uk/), una nueva herramienta independiente y basada en la web para el análisis e interpretación de los datos de EWAS. eFORGE determina el componente regulador específico del tipo de célula de un conjunto de posiciones metiladas diferencialmente identificadas por EWAS. Esto se logra detectando el enriquecimiento de la superposición con sitios hipersensibles a la ADNasa I en 454 muestras (tejidos, tipos de células primarias y líneas celulares) de los proyectos ENCODE, Roadmap Epigenomics y BLUEPRINT. La aplicación de eFORGE a 20 conjuntos de datos de EWAS disponibles públicamente identificó tipos de células relevantes para la enfermedad para varias enfermedades comunes, una firma similar a las células madre en el cáncer y demostró la capacidad de detectar los efectos de la composición celular para EWAS realizada en tejidos heterogéneos. Nuestro enfoque cierra la brecha entre los datos epigenómicos a gran escala y la selección de objetivos derivados de EWAS para obtener información sobre la etiología de la enfermedad.<br/>