K13-Mediated Reduced Susceptibility to Artemisinin in Plasmodium falciparum Is Overlaid on a Trait of Enhanced DNA Damage Repair

• DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107996
• Publication Date: 2020-08-04T14:31:32Z
• Authors: Aoli Xiong; Prem Prakash; Xiaohong Gao; Marvin Chew; Ian Jun Jie Tay; Charles J. Woodrow; Bevin P. Engelward; Jongyoon Han; Peter R. Preiser
• Keywords: 0301 basic medicine; 572; DNA Repair; Genotype; QH301-705.5; Epidemiology; Epidemiology and Treatment of Chagas Disease; Plasmodium falciparum; Immunology; Drug Resistance; Protozoan Proteins; DNA repair; Gene; Article; 03 medical and health sciences; Protein Domains; Health Sciences; Genetics; Humans; Biology (General); K13 Protein; Biology; Asia, Southeastern; Life Cycle Stages; Artemisinin Resistance; Geography; FOS: Clinical medicine; Public Health, Environmental and Occupational Health; :Biological sciences [Science]; DNA; Artemisinins; Malaria; 3. Good health; Science::Biological sciences; Phenotype; Computational Theory and Mathematics; FOS: Biological sciences; Drug resistance; Africa; Computer Science; Physical Sciences; Mutation; Medicine; DNA damage; Artemisinin; DNA Damage; Computational Methods in Drug Discovery

Summary Southeast Asia has been the hotbed for the development of drug-resistant malaria parasites, including those with resistance to artemisinin combination therapy. While mutations in the kelch propeller domain (K13 mutations) are associated with artemisinin resistance, a range of evidence suggests that other factors are critical for the establishment and subsequent transmission of resistance in the field. Here, we perform a quantitative analysis of DNA damage and repair in the malaria parasite Plasmodium falciparum and find a strong link between enhanced DNA damage repair and artemisinin resistance. This experimental observation is further supported when variations in seven known DNA repair genes are found in resistant parasites, with six of these mutations being associated with K13 mutations. Our data provide important insights on confounding factors that are important for the establishment and spread of artemisinin resistance and may explain why resistance has not yet arisen in Africa.<br/>Résumé L'Asie du Sud-Est a été le foyer du développement de parasites du paludisme résistants aux médicaments, y compris ceux résistants à la polythérapie à base d'artémisinine. Alors que les mutations dans le domaine de l'hélice de varech (mutations K13) sont associées à la résistance à l'artémisinine, une série de preuves suggère que d'autres facteurs sont critiques pour l'établissement et la transmission ultérieure de la résistance sur le terrain. Ici, nous effectuons une analyse quantitative des dommages et de la réparation de l'ADN chez le parasite du paludisme Plasmodium falciparum et trouvons un lien étroit entre l'amélioration de la réparation des dommages de l'ADN et la résistance à l'artémisinine. Cette observation expérimentale est en outre étayée lorsque des variations dans sept gènes de réparation de l'ADN connus sont trouvées dans des parasites résistants, six de ces mutations étant associées à des mutations K13. Nos données fournissent des informations importantes sur les facteurs de confusion qui sont importants pour l'établissement et la propagation de la résistance à l'artémisinine et peuvent expliquer pourquoi la résistance n'a pas encore surgi en Afrique.<br/>ملخص كانت جنوب شرق آسيا بؤرة لتطوير طفيليات الملاريا المقاومة للأدوية، بما في ذلك تلك التي لديها مقاومة للعلاج المركب للأرتيميسينين. في حين ترتبط الطفرات في مجال مروحة كلش (طفرات K13) بمقاومة الأرتيميسينين، تشير مجموعة من الأدلة إلى أن العوامل الأخرى حاسمة لإنشاء المقاومة ونقلها لاحقًا في هذا المجال. هنا، نقوم بإجراء تحليل كمي لتلف الحمض النووي وإصلاحه في طفيلي الملاريا Plasmodium falciparum ونجد صلة قوية بين تحسين إصلاح تلف الحمض النووي ومقاومة الأرتيميسينين. يتم دعم هذه الملاحظة التجريبية بشكل أكبر عندما يتم العثور على اختلافات في سبعة جينات معروفة لإصلاح الحمض النووي في الطفيليات المقاومة، مع ارتباط ستة من هذه الطفرات بطفرات K13. توفر بياناتنا رؤى مهمة حول العوامل المربكة المهمة لإنشاء وانتشار مقاومة الأرتيميسينين وقد تفسر سبب عدم ظهور المقاومة حتى الآن في إفريقيا.<br/>Resumen El sudeste asiático ha sido el semillero para el desarrollo de parásitos de la malaria resistentes a los medicamentos, incluidos aquellos con resistencia a la terapia combinada con artemisinina. Si bien las mutaciones en el dominio de la hélice de Kelch (mutaciones K13) están asociadas con la resistencia a la artemisinina, una serie de pruebas sugiere que otros factores son críticos para el establecimiento y la posterior transmisión de la resistencia en el campo. Aquí, realizamos un análisis cuantitativo del daño y la reparación del ADN en el parásito de la malaria Plasmodium falciparum y encontramos un fuerte vínculo entre la reparación mejorada del daño del ADN y la resistencia a la artemisinina. Esta observación experimental se apoya aún más cuando se encuentran variaciones en siete genes conocidos de reparación del ADN en parásitos resistentes, y seis de estas mutaciones están asociadas con mutaciones K13. Nuestros datos proporcionan información importante sobre los factores de confusión que son importantes para el establecimiento y la propagación de la resistencia a la artemisinina y pueden explicar por qué la resistencia aún no ha surgido en África.<br/>