Découverte d’un microARN responsable de la sortie de quiescence du podocyte et de la destruction glomérulaire au cours de la glomérulonéphrite à prolifération extracapillaire. Preuve de principe d’utilisation d’anti-miR comme nouvelle thérapie

• DOI: 10.1016/j.nephro.2015.07.048
• Publication Date: 2015-09-15T08:49:53Z
• Authors: C. Hénique; G. Bollée; L. Xavier; M. Camus; J. Vernerey; E. Thervet; P. Bruneval; D. Nochy; L. Mesnard; P.L. Tharaux
• Keywords: 03 medical and health sciences; 0302 clinical medicine

Introduction La glomerulonephrite rapidement progressive avec proliferation extracapillaire (GNRP) est l’expression morphologique d’une atteinte glomerulaire severe de mecanismes etio-pathogeniques multiples (auto-immuns, infectieux…), caracterisee par l’afflux de cellules inflammatoires et la formation d’un croissant (hyperproliferation cellulaire). Cette formation resulte en partie d’un changement du phenotype normal des podocytes. Ces derniers sortent de la quiescence et adoptent un phenotype migratoire et proliferatif. Nous avons identifie une cascade de signalisation cellulaire controlant le phenotype podocytaire et aboutissant a l’activation du miR-92a au cours de la GNRP. Materiels et methodes Nous avons utilise un mode murin de nephrite nephrotoxique (NTN) par injection de serum nephrotoxique (NTS). Nos resultats ont egalement ete confirmes sur des biopsies de patients atteints de GNRP. L’inhibition in vivo du miR-92a a ete realisee par la strategie antagomiR (miRNA anti-sens) et par deletion conditionnelle chez la souris. Resultats Nous avons observe une surexpression du miR-92a dans les glomerules de souris soumises au modele experimental de NTN. L’expression de novo de ce microARN est controlee par la voie EGFR/STAT3 dans les podocytes. Ces donnees ont ete verifiees chez des patients atteints de GNRP presentant une surexpression podocytaire de l’HB-EGF, de phospho-STAT3 et du miR-92a compares aux patients temoins. L’inhibition in vivo du miR-92a par la strategie antagomir permet d’empecher (approche preventive) et meme de contrecarrer (approche curative) la survenue de la GNRP en prevenant les phenomenes de proliferation, de destruction glomerulaire et d’insuffisance renale. Nous avons demontre que p57, un puissant inhibiteur du cycle cellulaire du podocyte, etait une nouvelle cible directe du miR-92a. Discussion Ce travail a identifie une nouvelle voie de signalisation, EGFR- et STAT3-dependante, induisant l’activation specifique du miR-92a dans les podocytes. Conclusion Ainsi, nos resultats montrent que des strategies neutralisant la voie STAT3/miR-92a pourraient etre d’interet therapeutique majeur dans les GNRP compliquant les vascularites avec atteinte renale.