Determination of Multidirectional Pathways for Ligand Release from the Receptor: A New Approach Based on Differential Evolution

• DOI: 10.1021/acs.jctc.1c01158
• Publication Date: 2022-05-05T18:18:53Z
• Authors: Hoang Linh Nguyen; Nguyen Quoc Thai; Mai Suan Li
• Keywords: 0301 basic medicine; Computational chemistry; Camphor 5-Monooxygenase; Ligand (biochemistry); Biophysics; Molecular Dynamics Simulation; Molecular dynamics; Ligands; Biochemistry; 03 medical and health sciences; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Health Sciences; Molecular Biology; Biology; Pharmacology; 0303 health sciences; Binding Sites; Protein Structure Prediction and Analysis; Physics; Life Sciences; Cholinesterase Inhibitors in Neurodegenerative Diseases; Computer science; Molecular Docking; Algorithm; Chemistry; Computational Theory and Mathematics; Biological system; Computer Science; Physical Sciences; Acetylcholinesterase; Medicine; Multi-Target-Directed Ligands; Protein Binding; Computational Methods in Drug Discovery; Receptor

Steered molecular dynamics (SMD) simulation is a powerful method in computer-aided drug design as it can be used to access the relative binding affinity with high precision but with low computational cost. The success of SMD depends on the choice of the direction along which the ligand is pulled from the receptor-binding site. In most simulations, the unidirectional pathway was used, but in some cases, this choice resulted in the ligand colliding with the complex surface of the exit tunnel. To overcome this difficulty, several variants of SMD with multidirectional pulling have been proposed, but they are not completely devoid of disadvantages. Here, we have proposed to determine the direction of pulling with a simple scoring function that minimizes the receptor-ligand interaction, and an optimization algorithm called differential evolution is used for energy minimization. The effectiveness of our protocol was demonstrated by finding expulsion pathways of Huperzine A and camphor from the binding site of Torpedo California acetylcholinesterase and P450cam proteins, respectively, and comparing them with the previous results obtained using memetic sampling and random acceleration molecular dynamics. In addition, by applying this protocol to a set of ligands bound with LSD1 (lysine specific demethylase 1), we obtained a much higher correlation between the work of pulling force and experimental data on the inhibition constant IC50 compared to that obtained using the unidirectional approach based on minimal steric hindrance.<br/>La simulation de la dynamique moléculaire dirigée (SMD) est une méthode puissante dans la conception de médicaments assistée par ordinateur car elle peut être utilisée pour accéder à l'affinité de liaison relative avec une grande précision mais à faible coût de calcul. Le succès de la SMD dépend du choix de la direction selon laquelle le ligand est tiré du site de liaison au récepteur. Dans la plupart des simulations, la voie unidirectionnelle a été utilisée, mais dans certains cas, ce choix a entraîné la collision du ligand avec la surface complexe du tunnel de sortie. Pour surmonter cette difficulté, plusieurs variantes de CMS à traction multidirectionnelle ont été proposées, mais elles ne sont pas totalement dépourvues d'inconvénients. Ici, nous avons proposé de déterminer la direction de traction avec une fonction de notation simple qui minimise l'interaction récepteur-ligand, et un algorithme d'optimisation appelé évolution différentielle est utilisé pour la minimisation de l'énergie. L'efficacité de notre protocole a été démontrée en trouvant des voies d'expulsion de l'huperzine A et du camphre du site de liaison des protéines Torpedo California acétylcholinestérase et P450cam, respectivement, et en les comparant aux résultats précédents obtenus à l'aide de l'échantillonnage mémétique et de la dynamique moléculaire d'accélération aléatoire. De plus, en appliquant ce protocole à un ensemble de ligands liés au LSD1 (lysine spécifique déméthylase 1), nous avons obtenu une corrélation beaucoup plus élevée entre le travail de force de traction et les données expérimentales sur la constante d'inhibition IC50 par rapport à celle obtenue en utilisant l'approche unidirectionnelle basée sur l'encombrement stérique minimal.<br/>تعد محاكاة الديناميكيات الجزيئية الموجهة (SMD) طريقة قوية في تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر حيث يمكن استخدامها للوصول إلى تقارب الارتباط النسبي بدقة عالية ولكن بتكلفة حسابية منخفضة. يعتمد نجاح SMD على اختيار الاتجاه الذي يتم من خلاله سحب الربيطة من موقع ربط المستقبلات. في معظم عمليات المحاكاة، تم استخدام المسار أحادي الاتجاه، ولكن في بعض الحالات، أدى هذا الاختيار إلى اصطدام الربيطة بالسطح المعقد لنفق الخروج. للتغلب على هذه الصعوبة، تم اقتراح العديد من المتغيرات من SMD مع السحب متعدد الاتجاهات، لكنها ليست خالية تمامًا من العيوب. هنا، اقترحنا تحديد اتجاه السحب باستخدام وظيفة تسجيل بسيطة تقلل من تفاعل المستقبلات مع الترابط، وتستخدم خوارزمية تحسين تسمى التطور التفاضلي لتقليل الطاقة. تم إثبات فعالية بروتوكولنا من خلال العثور على مسارات طرد Huperzine A والكافور من موقع ربط بروتينات Torpedo California acetylcholinesterase و P450cam، على التوالي، ومقارنتها بالنتائج السابقة التي تم الحصول عليها باستخدام أخذ العينات الميمية والديناميكيات الجزيئية للتسارع العشوائي. بالإضافة إلى ذلك، من خلال تطبيق هذا البروتوكول على مجموعة من الروابط المرتبطة بـ LSD1 (نازعة الميثيل الخاصة بالليسين 1)، حصلنا على علاقة أعلى بكثير بين عمل قوة السحب والبيانات التجريبية على ثابت التثبيط IC50 مقارنة بتلك التي تم الحصول عليها باستخدام النهج أحادي الاتجاه بناءً على الحد الأدنى من العوائق المعقمة.<br/>La simulación de dinámica molecular dirigida (SMD) es un método poderoso en el diseño de fármacos asistido por ordenador, ya que se puede utilizar para acceder a la afinidad de unión relativa con alta precisión pero con un bajo coste computacional. El éxito de SMD depende de la elección de la dirección a lo largo de la cual se extrae el ligando del sitio de unión al receptor. En la mayoría de las simulaciones, se utilizó la vía unidireccional, pero en algunos casos, esta elección dio como resultado que el ligando colisionara con la superficie compleja del túnel de salida. Para superar esta dificultad, se han propuesto varias variantes de SMD con tracción multidireccional, pero no están completamente desprovistas de desventajas. Aquí, hemos propuesto determinar la dirección de tracción con una función de puntuación simple que minimiza la interacción receptor-ligando, y se utiliza un algoritmo de optimización llamado evolución diferencial para la minimización de la energía. La efectividad de nuestro protocolo se demostró encontrando vías de expulsión de Huperzina A y alcanfor del sitio de unión de las proteínas acetilcolinesterasa y P450cam de Torpedo California, respectivamente, y comparándolas con los resultados anteriores obtenidos mediante muestreo memético y dinámica molecular de aceleración aleatoria. Además, al aplicar este protocolo a un conjunto de ligandos unidos con LSD1 (desmetilasa específica de lisina 1), obtuvimos una correlación mucho mayor entre el trabajo de fuerza de tracción y los datos experimentales sobre la constante de inhibición IC50 en comparación con la obtenida utilizando el enfoque unidireccional basado en un impedimento estérico mínimo.<br/>