Does SARS-CoV-2 Bind to Human ACE2 More Strongly Than Does SARS-CoV?

• DOI: 10.1021/acs.jpcb.0c04511
• Publication Date: 2020-07-29T19:03:48Z
• Authors: Hoang Linh Nguyen; Pham Dang Lan; Nguyen Quoc Thai; Daniel A. Nissley; Edward P. O’Brien; Mai Suan Li
• Keywords: 0301 basic medicine; Dissociation constant; Infectious disease (medical specialty); FOS: Health sciences; Biochemistry; Coronavirus Disease 2019; Materials Chemistry; Pathology; Disease; 0303 health sciences; Life Sciences; Enzyme inhibitor; Angiotensin-converting enzyme 2; Surfaces, Coatings and Films; 3. Good health; Chemistry; Infectious Diseases; Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus; Spike Glycoprotein, Coronavirus; Receptors, Virus; Medicine; Angiotensin-Converting Enzyme 2; Protein Binding; Receptor; Cell biology; Static Electricity; Molecular Dynamics Simulation; Coronavirus Disease 2019 Research; Peptidyl-Dipeptidase A; Plasma protein binding; Betacoronavirus; 03 medical and health sciences; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Virology; Health Sciences; Genetics; Humans; Physical and Theoretical Chemistry; Molecular Biology; Biology; Corona Virus; Protein Structure Prediction and Analysis; Pandemic; SARS-CoV-2; Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2); Outbreak; Coronavirus disease 2019 (COVID-19); Coronavirus; Enzyme; FOS: Biological sciences; Mutation; 2019-20 coronavirus outbreak

The 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) epidemic, which was first reported in December 2019 in Wuhan, China, was declared a pandemic by the World Health Organization in March 2020. Genetically, SARS-CoV-2 is closely related to SARS-CoV, which caused a global epidemic with 8096 confirmed cases in more than 25 countries from 2002 to 2003. Given the significant morbidity and mortality rate, the current pandemic poses a danger to all of humanity, prompting us to understand the activity of SARS-CoV-2 at the atomic level. Experimental studies have revealed that spike proteins of both SARS-CoV-2 and SARS-CoV bind to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) before entering the cell for replication. However, the binding affinities reported by different groups seem to contradict each other. Wrapp et al. (Science 2020, 367, 1260–1263) showed that the spike protein of SARS-CoV-2 binds to the ACE2 peptidase domain (ACE2-PD) more strongly than does SARS-CoV, and this fact may be associated with a greater severity of the new virus. However, Walls et al. (Cell 2020, 181, 281–292) reported that SARS-CoV-2 exhibits a higher binding affinity, but the difference between the two variants is relatively small. To understand the binding mechnism and experimental results, we investigated how the receptor binding domain (RBD) of SARS-CoV (SARS-CoV-RBD) and SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2-RBD) interacts with a human ACE2-PD using molecular modeling. We applied a coarse-grained model to calculate the dissociation constant and found that SARS-CoV-2 displays a 2-fold higher binding affinity. Using steered all-atom molecular dynamics simulations, we demonstrate that, like a coarse-grained simulation, SARS-CoV-2-RBD was associated with ACE2-PD more strongly than was SARS-CoV-RBD, as evidenced by a higher rupture force and larger pulling work. We show that the binding affinity of both viruses to ACE2 is driven by electrostatic interactions.<br/>أعلنت منظمة الصحة العالمية وباء فيروس كورونا المستجد (SARS - CoV -2) لعام 2019، والذي تم الإبلاغ عنه لأول مرة في ديسمبر 2019 في ووهان، الصين، جائحة في مارس 2020. من الناحية الوراثية، يرتبط فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة ارتباطًا وثيقًا بفيروس كورونا المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة، والذي تسبب في وباء عالمي مع 8096 حالة مؤكدة في أكثر من 25 دولة من 2002 إلى 2003. بالنظر إلى معدل الاعتلال والوفيات الكبير، فإن الوباء الحالي يشكل خطرًا على البشرية جمعاء، مما يدفعنا إلى فهم نشاط سارس- كوف-2 على المستوى الذري. كشفت الدراسات التجريبية أن بروتينات سبايك لكل من فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة وفيروس كورونا المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة ترتبط بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) قبل دخول الخلية للتكاثر. ومع ذلك، يبدو أن الانتماءات الملزمة التي أبلغت عنها مجموعات مختلفة تتناقض مع بعضها البعض. أظهر Wrapp et al. (Science 2020، 367، 1260–1263) أن بروتين سبايك من SARS - CoV -2 يرتبط بمجال الببتيدات ACE2 (ACE2 - PD) بقوة أكبر من SARS - CoV، وقد ترتبط هذه الحقيقة بشدة أكبر للفيروس الجديد. ومع ذلك، فإن Walls et al. (الخلية 2020، 181، 281–292) أن فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة يظهر تقاربًا ملزمًا أعلى، لكن الفرق بين المتغيرين صغير نسبيًا. لفهم آلية الربط والنتائج التجريبية، قمنا بالتحقيق في كيفية تفاعل مجال ربط المستقبلات (RBD) لـ SARS - CoV (SARS - CoV - RBD) و SARS - CoV -2 (SARS - CoV -2 - RBD) مع الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 - PD البشري باستخدام النمذجة الجزيئية. طبقنا نموذجًا خشن الحبيبات لحساب ثابت التفكك ووجدنا أن سارس- كوف-2 يعرض تقاربًا أعلى بمقدار الضعف. باستخدام محاكاة الديناميكيات الجزيئية الموجهة بالكامل، نثبت أنه، مثل المحاكاة ذات الحبيبات الخشنة، ارتبط SARS - CoV -2 - RBD بـ ACE2 - PD بقوة أكبر مما كان عليه SARS - CoV - RBD، كما يتضح من قوة التمزق الأعلى وعمل السحب الأكبر. نظهر أن تقارب ارتباط كلا الفيروسين بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 مدفوع بالتفاعلات الكهروستاتيكية.<br/>L'épidémie de nouveau coronavirus 2019 (SRAS-CoV-2), qui a été signalée pour la première fois en décembre 2019 à Wuhan, en Chine, a été déclarée pandémie par l'Organisation mondiale de la santé en mars 2020. Génétiquement, le SRAS-CoV-2 est étroitement lié au SRAS-CoV, qui a provoqué une épidémie mondiale avec 8096 cas confirmés dans plus de 25 pays de 2002 à 2003. Compte tenu du taux important de morbidité et de mortalité, la pandémie actuelle constitue un danger pour l'ensemble de l'humanité, ce qui nous incite à comprendre l'activité du SRAS-CoV-2 au niveau atomique. Des études expérimentales ont révélé que les protéines Spike du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV se lient à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) avant d'entrer dans la cellule pour la réplication. Cependant, les affinités de liaison rapportées par différents groupes semblent se contredire. Wrapp et al. (Science 2020, 367, 1260–1263) ont montré que la protéine spike du SARS-CoV-2 se lie au domaine peptidase ACE2 (ACE2-PD) plus fortement que le SARS-CoV, et ce fait peut être associé à une plus grande sévérité du nouveau virus. Cependant, Walls et al. (Cell 2020, 181, 281–292) ont rapporté que le SARS-CoV-2 présente une affinité de liaison plus élevée, mais la différence entre les deux variants est relativement faible. Pour comprendre le mécanisme de liaison et les résultats expérimentaux, nous avons étudié comment le domaine de liaison aux récepteurs (RBD) du SARS-CoV (SARS-CoV-RBD) et du SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2-RBD) interagit avec un ACE2-PD humain en utilisant la modélisation moléculaire. Nous avons appliqué un modèle à grains grossiers pour calculer la constante de dissociation et avons constaté que le SARS-CoV-2 présente une affinité de liaison 2 fois plus élevée. En utilisant des simulations de dynamique moléculaire tous atomes dirigées, nous démontrons que, comme une simulation à grains grossiers, le SARS-CoV-2-RBD était associé à l'ACE2-PD plus fortement que ne l'était le SARS-CoV-RBD, comme en témoignent une force de rupture plus élevée et un travail de traction plus important. Nous montrons que l'affinité de liaison des deux virus à l'ECA2 est entraînée par des interactions électrostatiques.<br/>La epidemia del nuevo coronavirus de 2019 (SARS-CoV-2), que se informó por primera vez en diciembre de 2019 en Wuhan, China, fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud en marzo de 2020. Genéticamente, el SARS-CoV-2 está estrechamente relacionado con el SARS-CoV, que causó una epidemia mundial con 8096 casos confirmados en más de 25 países entre 2002 y 2003. Dada la importante tasa de morbilidad y mortalidad, la pandemia actual representa un peligro para toda la humanidad, lo que nos lleva a comprender la actividad del SARS-CoV-2 a nivel atómico. Los estudios experimentales han revelado que las proteínas pico tanto del SARS-CoV-2 como del SARS-CoV se unen a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) antes de entrar en la célula para su replicación. Sin embargo, las afinidades vinculantes reportadas por diferentes grupos parecen contradecirse entre sí. Wrapp et al. (Science 2020, 367, 1260–1263) mostraron que la proteína pico del SARS-CoV-2 se une al dominio peptidasa ACE2 (ACE2-PD) con más fuerza que el SARS-CoV, y este hecho puede estar asociado con una mayor gravedad del nuevo virus. Sin embargo, Walls et al. (Cell 2020, 181, 281–292) informaron que el SARS-CoV-2 exhibe una mayor afinidad de unión, pero la diferencia entre las dos variantes es relativamente pequeña. Para comprender el mecanismo de unión y los resultados experimentales, investigamos cómo el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV (SARS-CoV-RBD) y el SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2-RBD) interactúa con un ACE2-PD humano utilizando modelos moleculares. Aplicamos un modelo de grano grueso para calcular la constante de disociación y encontramos que el SARS-CoV-2 muestra una afinidad de unión 2 veces mayor. Usando simulaciones de dinámica molecular guiadas de todos los átomos, demostramos que, como una simulación de grano grueso, el SARS-CoV-2-RBD se asoció con ACE2-PD con más fuerza que el SARS-CoV-RBD, como lo demuestra una mayor fuerza de ruptura y un mayor trabajo de tracción. Mostramos que la afinidad de unión de ambos virus a ACE2 está impulsada por interacciones electrostáticas.<br/>