Lupus susceptibility gene Esrrg modulates regulatory T cells through mitochondrial metabolism

• DOI: 10.1172/jci.insight.143540
• Publication Date: 2021-06-22T16:05:41Z
• Authors: Wei Li; Minghao Gong; Yuk Pheel Park; Ahmed S. Elshikha; Seung-Chul Choi; Josephine Brown; Nathalie Kanda; Wen-I Yeh; Leeana Peters; Anton A. Titov; Xiangyu Teng; Todd M. Brusko; Laurence Morel
• Keywords: 0301 basic medicine; Regulatory T Cell Development and Function; Cell biology; Adaptive Immunity Regulation; Immunology; Autoimmunity; Cancer research; T-Lymphocytes, Regulatory; Jurkat Cells; Mice; 03 medical and health sciences; Innate Immune Recognition and Signaling Pathways; Systemic lupus erythematosus; Breast cancer; Genetics; Animals; Humans; Lupus Erythematosus, Systemic; Estrogen receptor; Disease; Mitochondrion; Biology; Internal medicine; Cancer; Immunology and Microbiology; FOS: Clinical medicine; R; Life Sciences; T cell; Mitochondria; Disease Models, Animal; Jurkat cells; Immune system; Receptors, Estrogen; Gene Knockdown Techniques; FOS: Biological sciences; Medicine; Female; Research Article; Natural Killer Cells in Immunity

El receptor γ relacionado con el estrógeno (Esrrg) es un gen de susceptibilidad al lupus murino asociado con la activación de las células T. Aquí, informamos que Esrrg controla las Treg a través de la homeostasis de las mitocondrias. La deficiencia de Esrrg afectó el mantenimiento y la función de las Treg, lo que provocó la activación global de las células T y la autoinmunidad en ratones de edad avanzada. Además, las Treg deficientes en Esrrg presentaron una diferenciación alterada en Treg foliculares que mejoraron las respuestas de las células T auxiliares foliculares. Mecánicamente, las Treg deficientes en Esrrg presentaban mitocondrias desreguladas con un menor consumo de oxígeno, así como producción de ATP y NAD+. Además, las Treg deficientes en Esrrg mostraron una disminución de las vías de señalización de fosfatidilinositol y TGF-β y una mayor activación del complejo 1 de mTOR. Descubrimos que la expresión de ESRRG humano, que es alta en Treg, era menor en las células T CD4+ de pacientes con lupus que en los controles sanos. Finalmente, el derribo de ESRRG en las células T Jurkat disminuyó su metabolismo. En conjunto, nuestros resultados revelan un papel crítico de Esrrg en el mantenimiento y el metabolismo de las Treg, lo que puede proporcionar un vínculo genético entre la patogénesis del lupus y la disfunción mitocondrial en las células T.<br/>Le récepteur γ lié aux œstrogènes (Esrrg) est un gène de sensibilité au lupus murin associé à l'activation des lymphocytes T. Ici, nous rapportons que Esrrg contrôle les Tregs par l'homéostasie des mitochondries. La carence en Esrrg a altéré le maintien et la fonction des Treg, entraînant une activation globale des lymphocytes T et une auto-immunité chez les souris âgées. De plus, les Treg déficients en Esrrg présentaient une différenciation altérée en Treg folliculaires qui amélioraient les réponses des lymphocytes T auxiliaires folliculaires. Mécaniquement, les Tregs déficients en Esrrg présentaient des mitochondries dérégulées avec une diminution de la consommation d'oxygène ainsi que de la production d'ATP et de NAD+. De plus, les Tregs déficients en Esrrg présentaient une diminution des voies de signalisation du phosphatidylinositol et du TGF-β et une augmentation de l'activation du complexe mTOR 1. Nous avons constaté que l'expression de l'ESRRG humain, qui est élevée dans les Treg, était plus faible dans les cellules T CD4+ des patients atteints de lupus que dans les témoins sains. Enfin, l'élimination de l'ESRRG dans les cellules T Jurkat a diminué leur métabolisme. Ensemble, nos résultats révèlent un rôle critique de l'Esrrg dans le maintien et le métabolisme des Tregs, ce qui peut fournir un lien génétique entre la pathogenèse du lupus et le dysfonctionnement mitochondrial des lymphocytes T.<br/>المستقبل المرتبط بالإستروجين γ (Esrrg) هو جين حساسية الذئبة الفأرية المرتبط بتنشيط الخلايا التائية. هنا، نذكر أن Esrrg يتحكم في Tregs من خلال توازن الميتوكوندريا. أدى نقص Esrrg إلى إعاقة صيانة ووظيفة Tregs، مما أدى إلى تنشيط الخلايا التائية العالمية والمناعة الذاتية لدى الفئران المسنة. علاوة على ذلك، قدم Tregs الذي يعاني من نقص Esrg تمايزًا ضعيفًا في Tregs الجريبي الذي عزز استجابات الخلايا التائية المساعدة للجريب. ميكانيكيا، قدمت تريجس التي تعاني من نقص Esrrg مع الميتوكوندريا غير المنظمة مع انخفاض استهلاك الأكسجين وكذلك إنتاج ATP وNAD +. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت Tregs التي تعاني من نقص في Esrrg انخفاضًا في مسارات إشارات phosphatidylinositol و TGF - β وزيادة تنشيط مركب mTOR 1. وجدنا أن التعبير عن ESRRG البشري، وهو مرتفع في Tregs، كان أقل في خلايا CD4 + T من المرضى الذين يعانون من الذئبة منه في الضوابط الصحية. أخيرًا، أدى إسقاط ESRRG في خلايا Jurkat T إلى انخفاض عملية الأيض. تكشف نتائجنا معًا عن دور حاسم لـ Esrrg في صيانة واستقلاب Tregs، والذي قد يوفر رابطًا وراثيًا بين التسبب في مرض الذئبة والخلل الوظيفي للميتوكوندريا في الخلايا التائية.<br/>Estrogen-related receptor γ (Esrrg) is a murine lupus susceptibility gene associated with T cell activation. Here, we report that Esrrg controls Tregs through mitochondria homeostasis. Esrrg deficiency impaired the maintenance and function of Tregs, leading to global T cell activation and autoimmunity in aged mice. Further, Esrrg-deficient Tregs presented an impaired differentiation into follicular Tregs that enhanced follicular helper T cells' responses. Mechanistically, Esrrg-deficient Tregs presented with dysregulated mitochondria with decreased oxygen consumption as well as ATP and NAD+ production. In addition, Esrrg-deficient Tregs exhibited decreased phosphatidylinositol and TGF-β signaling pathways and increased mTOR complex 1 activation. We found that the expression of human ESRRG, which is high in Tregs, was lower in CD4+ T cells from patients with lupus than in healthy controls. Finally, knocking down ESRRG in Jurkat T cells decreased their metabolism. Together, our results reveal a critical role of Esrrg in the maintenance and metabolism of Tregs, which may provide a genetic link between lupus pathogenesis and mitochondrial dysfunction in T cells.<br/>