Molecular iodine/doxorubicin neoadjuvant treatment impair invasive capacity and attenuate side effect in canine mammary cancer

• DOI: 10.1186/s12917-018-1411-6
• Publication Date: 2018-03-12T13:03:57Z
• Authors: Xóchitl Zambrano-...; Brianda Landaverd...; Andrés A. Dueñas-...; Marco A. De Paz-C...; Gerardo Hernández...; Benjamín Solorio-...; Manuel Trejo-Mand...; Laura Pérez-Guerrero; Evangelina Delgad...; Brenda Anguiano; Carmen Aceves
• Keywords: Pulmonary and Respiratory Medicine; Alternative medicine; Classification and Management of Odontogenic Tumors; Veterinary medicine; Canine Cancer; Mammary gland; Antineoplastic Agents; Mammary Neoplasms, Animal; Cancer research; Adverse effect; Neoadjuvant chemotherapy; 03 medical and health sciences; Dogs; Breast cancer; 0302 clinical medicine; Animal welfare; SF600-1100; Health Sciences; Pathology; Animals; Chemotherapy; Dog Diseases; Small Animals; Internal medicine; Placebo; Translation of Canine Cancer Research to Humans; Cancer; Pharmacology; FOS: Clinical medicine; Gastroenterology; Emerging Animal Pathogens and Diseases; Canine mammary cancer; Neoadjuvant Therapy; 3. Good health; Veterinary; Oncology; Doxorubicin; Dentistry; Molecular iodine; Medicine; Female; Oral Surgery; Research Article; Iodine

El cáncer de mama tiene una alta incidencia en caninos y es un excelente modelo de carcinogénesis espontánea. El yodo molecular (I2) ejerce efectos antineoplásicos sobre diferentes células cancerosas activando vías de re-diferenciación. En coadministración con antraciclinas, I2 perjudica la instalación de quimiorresistencia y previene la gravedad de los efectos secundarios generados por estos fármacos antineoplásicos. Este estudio es un protocolo aleatorio y doble ciego que analiza el impacto de I2 (10 mg/día) en dos esquemas de administración de Doxorubicina (DOX; 30 mg/m2) en 27 pacientes caninas con cáncer de la glándula mamaria. El esquema estándar (sDOX) incluye cuatro ciclos de DOX administrados por vía intravenosa durante 20 min cada 21 días, mientras que el esquema modificado (mDOX) consiste en una quimioterapia más frecuente (cuatro ciclos cada 15 días) con infusión lenta (60 min). En ambos esquemas, se suplementó diariamente I2 o placebo (agua coloreada) durante todo el tratamiento.mDOX atenuó la gravedad de los eventos adversos (VCOG-CTCAE) en comparación con el grupo sDOX. La tasa de respuesta tumoral general (criterios RECIST) para todos los perros fue del 18% (intervalo de reducción 48-125%), y no se encontraron diferencias significativas entre los grupos. La suplementación con I2 mejora el efecto antineoplásico en mDOX, mostrando una disminución significativa en la fracción epitelial tumoral, disminución de la expresión de marcadores de quimiorresistencia (MDR1 y survivina) e invasión (uPA) y una mayor expresión del factor de diferenciación conocido como receptores activados por proliferadores de peroxisomas tipo gamma (PPARγ). También se observó una infiltración linfocítica tumoral significativa en ambos grupos suplementados con I2. El análisis de supervivencia a los diez meses mostró que toda la suplementación con I2 (antes y después de la cirugía) indujo el 67-73% de la supervivencia libre de enfermedad, mientras que la suplementación en el último período (solo después de la cirugía) produjo el 50% en ambos esquemas. El esquema mDOX +I2 mejora el resultado terapéutico, disminuye la capacidad invasora, atenúa los eventos adversos y aumenta la supervivencia libre de enfermedad. Estos datos nos llevaron a proponer mDOX +I2 como un tratamiento eficaz para el cáncer de mama canino.<br/>Mammary cancer has a high incidence in canines and is an excellent model of spontaneous carcinogenesis. Molecular iodine (I2) exerts antineoplastic effects on different cancer cells activating re-differentiation pathways. In co-administration with anthracyclines, I2 impairs chemoresistance installation and prevents the severity of side effects generated by these antineoplastic drugs. This study is a random and double-blind protocol that analyzes the impact of I2 (10 mg/day) in two administration schemes of Doxorubicin (DOX; 30 mg/m2) in 27 canine patients with cancer of the mammary gland. The standard scheme (sDOX) includes four cycles of DOX administered intravenously for 20 min every 21 days, while the modified scheme (mDOX) consists of more frequent chemotherapy (four cycles every 15 days) with slow infusion (60 min). In both schemes, I2 or placebo (colored water) was supplemented daily throughout the treatment.mDOX attenuated the severity of adverse events (VCOG-CTCAE) in comparison with the sDOX group. The overall tumor response rate (RECIST criteria) for all dogs was 18% (interval of reduction 48-125%), and no significant difference was found between groups. I2 supplementation enhances the antineoplastic effect in mDOX, exhibiting a significant decrease in the tumor epithelial fraction, diminished expression of chemoresistance (MDR1 and Survivin) and invasion (uPA) markers and enhanced expression of the differentiation factor known as peroxisome proliferator-activated receptors type gamma (PPARγ). Significant tumor lymphocytic infiltration was also observed in both I2-supplemented groups. The ten-month survival analysis showed that the entire I2 supplementation (before and after surgery) induced 67-73% of disease-free survival, whereas supplementation in the last period (only after surgery) produced 50% in both schemes.The mDOX+I2 scheme improves the therapeutic outcome, diminishes the invasive capacity, attenuates the adverse events and increases disease-free survival. These data led us to propose mDOX+I2 as an effective treatment for canine mammary cancer.<br/>سرطان الثدي لديه نسبة عالية في الأنياب وهو نموذج ممتاز للتسرطن التلقائي. يمارس اليود الجزيئي (I2) تأثيرات مضادة للأورام على خلايا سرطانية مختلفة تنشط مسارات إعادة التمايز. في الإدارة المشتركة مع الأنثراسيكلين، يضعف I2 تركيب المقاومة الكيميائية ويمنع شدة الآثار الجانبية الناتجة عن هذه الأدوية المضادة للأورام. هذه الدراسة عبارة عن بروتوكول عشوائي ومزدوج التعمية يحلل تأثير I2 (10 ملغ/يوم) في مخططين للإعطاء من Doxorubicin (DOX ؛ 30 ملغ/م 2) في 27 مريضًا مصابًا بسرطان الغدة الثديية. يتضمن المخطط القياسي (sDOX) أربع دورات من DOX تدار عن طريق الوريد لمدة 20 دقيقة كل 21 يومًا، بينما يتكون المخطط المعدل (mDOX) من علاج كيميائي أكثر تكرارًا (أربع دورات كل 15 يومًا) مع تسريب بطيء (60 دقيقة). في كلا المخططين، تم استكمال I2 أو الدواء الوهمي (الماء الملون) يوميًا طوال فترة العلاج. خفف DOX من شدة الأحداث السلبية (VCOG - CTCAE) مقارنة بمجموعة sDOX. كان معدل الاستجابة العام للورم (معايير RECIST) لجميع الكلاب 18 ٪ (فترة الرد 48-125 ٪)، ولم يتم العثور على فرق كبير بين المجموعات. تعزز مكملات I2 التأثير المضاد للأورام في mDOX، مما يدل على انخفاض كبير في الجزء الظهاري للورم، وتناقص التعبير عن المقاومة الكيميائية (MDR1 و Survivin) وعلامات الغزو (UPA) والتعبير المعزز لعامل التمايز المعروف باسم مستقبلات البيروكسيسوم المنشط من نوع جاما (PPARγ). كما لوحظ ارتشاح كبير للورم اللمفاوي في كلتا المجموعتين المكملتين لـ I2. أظهر تحليل البقاء على قيد الحياة لمدة عشرة أشهر أن مكملات I2 بأكملها (قبل وبعد الجراحة) تسببت في 67-73 ٪ من البقاء على قيد الحياة الخالي من الأمراض، في حين أن المكملات في الفترة الأخيرة (فقط بعد الجراحة) أنتجت 50 ٪ في كلا المخططين. يحسن مخطط mDOX + I2 النتيجة العلاجية، ويقلل من القدرة الغازية، ويخفف من الآثار السلبية ويزيد من البقاء على قيد الحياة الخالي من الأمراض. قادتنا هذه البيانات إلى اقتراح mDOX+ I2 كعلاج فعال لسرطان الثدي عند الكلاب.<br/>Le cancer mammaire a une incidence élevée chez les chiens et constitue un excellent modèle de carcinogenèse spontanée. L'iode moléculaire (I2) exerce des effets antinéoplasiques sur différentes cellules cancéreuses activant les voies de re-différenciation. En co-administration avec les anthracyclines, I2 altère l'installation de la chimiorésistance et prévient la gravité des effets secondaires générés par ces médicaments antinéoplasiques. Cette étude est un protocole aléatoire et en double aveugle qui analyse l'impact de I2 (10 mg/jour) dans deux schémas d'administration de doxorubicine (DOX ; 30 mg/m2) chez 27 patients canins atteints d'un cancer de la glande mammaire. Le schéma standard (sDOX) comprend quatre cycles de DOX administrés par voie intraveineuse pendant 20 min tous les 21 jours, tandis que le schéma modifié (mDOX) consiste en une chimiothérapie plus fréquente (quatre cycles tous les 15 jours) avec une perfusion lente (60 min). Dans les deux schémas, le I2 ou le placebo (eau colorée) a été supplémenté quotidiennement tout au long du traitement.mDOX a atténué la gravité des événements indésirables (VCOG-CTCAE) par rapport au groupe sDOX. Le taux de réponse tumorale global (critères RECIST) pour tous les chiens était de 18 % (intervalle de réduction de 48 à 125 %), et aucune différence significative n'a été trouvée entre les groupes. La supplémentation en I2 renforce l'effet antinéoplasique du mDOX, présentant une diminution significative de la fraction épithéliale tumorale, une diminution de l'expression des marqueurs de chimiorésistance (MDR1 et Survivin) et d'invasion (uPA) et une expression accrue du facteur de différenciation connu sous le nom de récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ). Une infiltration lymphocytaire tumorale significative a également été observée dans les deux groupes supplémentés en I2. L'analyse de survie à dix mois a montré que la totalité de la supplémentation en I2 (avant et après la chirurgie) a induit 67-73% de survie sans maladie, alors que la supplémentation dans la dernière période (seulement après la chirurgie) a produit 50% dans les deux schémas. Le schéma mDOX +I2 améliore le résultat thérapeutique, diminue la capacité invasive, atténue les événements indésirables et augmente la survie sans maladie. Ces données nous ont amenés à proposermDOX +I2 comme traitement efficace du cancer mammaire canin.<br/>