RepTB: a gene ontology based drug repurposing approach for tuberculosis

• DOI: 10.1186/s13321-018-0276-9
• Publication Date: 2018-05-21T07:29:27Z
• Authors: Anurag Passi; Neeraj Kumar Rajput; David J. Wild; Anshu Bhardwaj
• Keywords: Virtual screening; FOS: Computer and information sciences; Artificial intelligence; Drug Target Identification; Polypharmacology; Bioinformatics; Information technology; FOS: Health sciences; Network Pharmacology; Network based inference; Computational biology; 03 medical and health sciences; Inference; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Health Sciences; Pathology; Tuberculosis; QD1-999; Molecular Biology; Biology; Pharmacology; 0303 health sciences; RepTB; Ecology; Drug discovery; Drug repositioning; Life Sciences; T58.5-58.64; Computer science; Analysis of Gene Interaction Networks; 3. Good health; Chemistry; Infectious Diseases; Computational Theory and Mathematics; FOS: Biological sciences; Computer Science; Physical Sciences; Medicine; Drug; MDR/XDR; Repurposing; Research Article; Computational Methods in Drug Discovery

Tuberculosis (TB) is the world's leading infectious killer with 1.8 million deaths in 2015 as reported by WHO. It is therefore imperative that alternate routes of identification of novel anti-TB compounds are explored given the time and costs involved in new drug discovery process. Towards this, we have developed RepTB. This is a unique drug repurposing approach for TB that uses molecular function correlations among known drug-target pairs to predict novel drug-target interactions. In this study, we have created a Gene Ontology based network containing 26,404 edges, 6630 drug and 4083 target nodes. The network, enriched with molecular function ontology, was analyzed using Network Based Inference (NBI). The association scores computed from NBI are used to identify novel drug-target interactions. These interactions are further evaluated based on a combined evidence approach for identification of potential drug repurposing candidates. In this approach, targets which have no known variation in clinical isolates, no human homologs, and are essential for Mtb's survival and or virulence are prioritized. We analyzed predicted DTIs to identify target pairs whose predicted drugs may have synergistic bactericidal effect. From the list of predicted DTIs from RepTB, four TB targets, namely, FolP1 (Dihydropteroate synthase), Tmk (Thymidylate kinase), Dut (Deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase) and MenB (1,4-dihydroxy-2-naphthoyl-CoA synthase) may be selected for further validation. In addition, we observed that in some cases there is significant chemical structure similarity between predicted and reported drugs of prioritized targets, lending credence to our approach. We also report new chemical space for prioritized targets that may be tested further. We believe that with increasing drug-target interaction dataset RepTB will be able to offer better predictive value and is amenable for identification of drug-repurposing candidates for other disease indications too.<br/>La tuberculose (TB) est la principale cause de mortalité infectieuse dans le monde avec 1,8 million de décès en 2015, selon l'OMS. Il est donc impératif d'explorer d'autres voies d'identification des nouveaux composés antituberculeux compte tenu du temps et des coûts impliqués dans le processus de découverte de nouveaux médicaments. À cette fin, nous avons développé RepTB. Il s'agit d'une approche unique de réaffectation de médicaments pour la tuberculose qui utilise des corrélations de fonctions moléculaires entre des paires médicament-cible connues pour prédire de nouvelles interactions médicament-cible. Dans cette étude, nous avons créé un réseau basé sur l'ontologie des gènes contenant 26 404 arêtes, 6630 médicaments et 4083 nœuds cibles. Le réseau, enrichi en ontologie des fonctions moléculaires, a été analysé à l'aide de l'inférence basée sur le réseau (INR). Les scores d'association calculés à partir du NBI sont utilisés pour identifier de nouvelles interactions médicament-cible. Ces interactions sont ensuite évaluées sur la base d'une approche fondée sur des preuves combinées pour l'identification de candidats potentiels à la réaffectation de médicaments. Dans cette approche, les cibles qui n'ont pas de variation connue dans les isolats cliniques, pas d'homologues humains et qui sont essentielles à la survie et/ou à la virulence de Mtb sont priorisées. Nous avons analysé les DTI prédits pour identifier les paires cibles dont les médicaments prédits peuvent avoir un effet bactéricide synergique. Dans la liste des DTI prédits à partir de RepTB, quatre cibles TB, à savoir FolP1 (dihydroptéroate synthase), Tmk (thymidylate kinase), Dut (désoxyuridine 5'-triphosphate nucléotidohydrolase) et MenB (1,4-dihydroxy-2-naphtoyl-CoA synthase) peuvent être sélectionnées pour une validation ultérieure. En outre, nous avons observé que, dans certains cas, il existe une similarité significative de structure chimique entre les médicaments prédits et déclarés des cibles prioritaires, ce qui donne du crédit à notre approche. Nous signalons également un nouvel espace chimique pour les cibles prioritaires qui peuvent être testées davantage. Nous pensons qu'avec l'augmentation de l'ensemble de données d'interaction médicament-cible, RepTB sera en mesure d'offrir une meilleure valeur prédictive et se prête également à l'identification de candidats à la réutilisation de médicaments pour d'autres indications de la maladie.<br/>السل هو القاتل المعدية الرئيسي في العالم مع 1.8 مليون حالة وفاة في عام 2015 كما ذكرت منظمة الصحة العالمية. لذلك من الضروري استكشاف طرق بديلة لتحديد المركبات الجديدة المضادة للسل بالنظر إلى الوقت والتكاليف التي تنطوي عليها عملية اكتشاف الأدوية الجديدة. ولتحقيق ذلك، قمنا بتطوير RepTB. هذا هو نهج فريد من نوعه لإعادة توجيه الأدوية لمرض السل والذي يستخدم الارتباطات الوظيفية الجزيئية بين أزواج الأدوية المستهدفة المعروفة للتنبؤ بالتفاعلات الجديدة بين الأدوية المستهدفة. في هذه الدراسة، أنشأنا شبكة قائمة على علم الوجود الجيني تحتوي على 26,404 حافة و 6630 دواء و 4083 عقدة مستهدفة. تم تحليل الشبكة، المخصبة بعلم الوجود الوظيفي الجزيئي، باستخدام الاستدلال القائم على الشبكة (NBI). تُستخدم درجات الارتباط المحسوبة من NBI لتحديد التفاعلات الجديدة للأدوية المستهدفة. يتم تقييم هذه التفاعلات بشكل أكبر بناءً على نهج الأدلة المشترك لتحديد المرشحين المحتملين لإعادة استخدام المخدرات. في هذا النهج، يتم إعطاء الأولوية للأهداف التي ليس لها تباين معروف في العزلات السريرية، ولا توجد متجانسات بشرية، وهي ضرورية لبقاء و/أو ضراوة Mtb. قمنا بتحليل DTIs المتوقعة لتحديد الأزواج المستهدفة التي قد يكون لأدويتها المتوقعة تأثير تآزري مبيد للجراثيم. من قائمة DTIs المتوقعة من REPTB، يمكن اختيار أربعة أهداف للسل، وهي FolP1 (ثنائي هيدروبتيروات سينثاز)، Tmk (ثيميديل كيناز)، DUT (ديوكسي يوريدين 5'- ثلاثي فوسفات نوكليوتيدوهيدرولاز) و MenB (1،4 -ثنائي هيدروكسي-2 -نفثويل - CoA سينثاز) لمزيد من التحقق من صحتها. بالإضافة إلى ذلك، لاحظنا أنه في بعض الحالات هناك تشابه كبير في التركيب الكيميائي بين الأدوية المتوقعة والمبلغ عنها للأهداف ذات الأولوية، مما يضفي مصداقية على نهجنا. كما نبلغ عن مساحة كيميائية جديدة للأهداف ذات الأولوية التي يمكن اختبارها بشكل أكبر. نعتقد أنه مع زيادة مجموعة بيانات التفاعل مع الأدوية المستهدفة، ستكون RepTB قادرة على تقديم قيمة تنبؤية أفضل وقادرة على تحديد المرشحين الذين يعيدون استخدام الأدوية لمؤشرات الأمراض الأخرى أيضًا.<br/>La tuberculosis (TB) es la principal causa de muerte infecciosa en el mundo, con 1,8 millones de muertes en 2015, según lo informado por la OMS. Por lo tanto, es imperativo que se exploren rutas alternativas de identificación de nuevos compuestos antituberculosos dado el tiempo y los costos involucrados en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos. Para ello, hemos desarrollado RepTB. Este es un enfoque único de reutilización de fármacos para la TB que utiliza correlaciones de función molecular entre pares fármaco-diana conocidos para predecir nuevas interacciones fármaco-diana. En este estudio, hemos creado una red basada en Gene Ontology que contiene 26,404 bordes, 6630 fármacos y 4083 nodos objetivo. La red, enriquecida con ontología de función molecular, se analizó utilizando Network Based Inference (NBI). Las puntuaciones de asociación calculadas a partir del NBI se utilizan para identificar nuevas interacciones fármaco-diana. Estas interacciones se evalúan adicionalmente en función de un enfoque de evidencia combinada para la identificación de posibles candidatos para la reutilización de fármacos. En este enfoque, se priorizan las dianas que no tienen variación conocida en los aislados clínicos, no tienen homólogos humanos y son esenciales para la supervivencia y/o virulencia de Mtb. Analizamos las DTI predichas para identificar pares de dianas cuyos fármacos predichos pueden tener un efecto bactericida sinérgico. De la lista de DTI predichas de RepTB, se pueden seleccionar cuatro objetivos de TB, a saber, FolP1 (dihidropteroato sintasa), Tmk (timidilato cinasa), Dut (desoxiuridina 5'-trifosfato nucleótidohidrolasa) y MenB (1,4-dihidroxi-2-naftoil-CoA sintasa) para una validación adicional. Además, observamos que en algunos casos existe una similitud significativa en la estructura química entre los fármacos predichos y los notificados de las dianas priorizadas, lo que da credibilidad a nuestro enfoque. También informamos sobre un nuevo espacio químico para los objetivos priorizados que pueden probarse más a fondo. Creemos que con el aumento del conjunto de datos de interacción fármaco-diana, RepTB podrá ofrecer un mejor valor predictivo y también es apto para la identificación de candidatos a la readaptación de fármacos para otras indicaciones de la enfermedad.<br/>