Pharmacokinetics comparison of two pegylated interferon alfa formulations in healthy volunteers

• DOI: 10.1186/s40360-017-0192-z
• Publication Date: 2018-01-04T07:08:55Z
• Authors: Marisa Boff Costa; Paulo Dornelles P...; Guilherme Becker ...; Hugo Nodarse Cuni; Carmen Valenzuela...; Rolando Páez Meir...; Ana Carolina Maga...; Nadia Maria Batoreu; Maria de Lourdes ...; Elizabeth Maciel ...; Denise Cristina d...; Pedro Lopez Saura
• Keywords: Male; 0301 basic medicine; Radiology, Nuclear Medicine and Imaging; Alternative medicine; Organic chemistry; Polyethylene Glycols; RA1190-1270; Pathology; Internal medicine; Bioequivalence; Chronic hepatitis; Cross-Over Studies; Physics; PEGylation; Gastroenterology; Pegylated interferon-alfa; Healthy Volunteers; Recombinant Proteins; Virus; 3. Good health; Chemistry; Systemic Lupus Erythematosus and Antiphospholipid Syndrome; Absorption (acoustics); Medicine; Interferon; Pegylated interferon; Research Article; Adult; Therapeutic Antibodies: Development, Engineering, and Applications; Polyethylene glycol; Immunopathogenesis; Immunology; RM1-950; Interferon alpha-2; Young Adult; 03 medical and health sciences; Phase I; Double-Blind Method; Rheumatology; Crossover study; Health Sciences; Ribavirin; Humans; Pharmacokinetics; Placebo; Pharmacology; Hepatology; FOS: Clinical medicine; Interferon-alpha; Acoustics; Hepatitis C Infection and Treatment; Toxicology. Poisons; Therapeutics. Pharmacology

Varios países han utilizado la tecnología de pegilación para mejorar las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos esenciales. Recientemente, se desarrolló conjuntamente entre Cuba y Brasil una nueva proteína de interferón alfa-2b conjugada con moléculas de polietilenglicol de 12 kDa de cuatro ramificaciones. El objetivo de este estudio fue comparar las propiedades farmacocinéticas de BIP48 (interferón alfa-2b pegilado de Bio-Manguinhos/Fiocruz, Brasil) con las de PEGASYS® (interferón alfa-2a pegilado disponible comercialmente de Roche Pharmaceutical). Este ensayo cruzado de fase I, unicéntrico, aleatorizado y doble ciego inscribió a 31 voluntarios varones sanos de 19 a 35 años que fueron asignados a dos etapas, a cada lado de un período de lavado de 5 semanas, con cada brazo durando 14 días consecutivos después de la administración subcutánea de 180 μg de una formulación u otra (estudio o comparador). La principal variable de resultado fueron las concentraciones séricas de interferón pegilado en 15 muestras recolectadas durante el transcurso del estudio y analizadas utilizando un inmunoensayo enzimático. No hubo diferencias entre las formulaciones en términos de magnitud o parámetros de absorción. El análisis de los parámetros de tiempo reveló que BIP48 permaneció en el cuerpo significativamente más tiempo que PEGASYS® (Tmax: 73 vs. 54 h [p = 0.0010]; MRT: 133 vs. 115 h [p = 0.0324]; ke: 0.011 vs. 0.013 h(-1) [p = 0.0153]; t1/2: 192 vs. 108 h [p = 0.0218]). BIP48 mostró el perfil farmacocinético esperado para un producto pegilado con una estructura molecular ramificada. En comparación con PEGASYS®, la absorción de magnitud fue similar, pero los parámetros de tiempo fueron consistentes con una eliminación más lenta. Se deben realizar más estudios para evaluar las implicaciones clínicas de estos hallazgos. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de dosis repetidas de fase II-III para estudiar estos hallazgos en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C. Este estudio está registrado en la plataforma ClinicalTrials.gov (número de acceso NCT01889849 ). Este ensayo se registró retrospectivamente en junio de 2013.<br/>استخدمت العديد من البلدان تقنية pegylation لتحسين خصائص الحرائك الدوائية للأدوية الأساسية. في الآونة الأخيرة، تم تطوير بروتين إنترفيرون ألفا-2 ب جديد مقترن بجزيئات البولي إيثيلين جليكول 12 كيلو دالتون رباعية الفروع بشكل مشترك بين كوبا والبرازيل. كان الهدف من هذه الدراسة هو مقارنة خصائص الحرائك الدوائية لـ BIP48 (إنترفيرون ألفا-2 ب من Bio - Manguinhos/Fiocruz، البرازيل) بخصائص PEGASYS® (إنترفيرون ألفا-2 أ متاح تجاريًا من Roche Pharmaceutical). شملت هذه المرحلة الأولى، تجربة تقاطع أحادية المركز وعشوائية ومزدوجة التعمية، 31 متطوعًا من الذكور الأصحاء الذين تتراوح أعمارهم بين 19 و 35 عامًا والذين تم تخصيصهم لمرحلتين، إما على جانبي فترة غسل لمدة 5 أسابيع، مع استمرار كل ذراع لمدة 14 يومًا متتاليًا بعد إعطاء 180 ميكروغرام من تركيبة واحدة أو أخرى تحت الجلد (دراسة أو مقارنة). كان متغير النتيجة الرئيسي هو تركيزات إنترفيرون مصل الدم في 15 عينة تم جمعها أثناء الدراسة واختبارها باستخدام مقايسة مناعية إنزيمية. لم تكن هناك اختلافات بين الصيغ من حيث الحجم أو معلمات الامتصاص. كشف تحليل المعلمات الزمنية أن BIP48 بقيت في الجسم لفترة أطول بكثير من PEGASYS® (Tmax: 73 مقابل 54 ساعة [p = 0.0010] ؛ MRT: 133 مقابل 115 ساعة [p = 0.0324] ؛ ke: 0.011 مقابل 0.013 ساعة(-1) [p = 0.0153] ؛ t1/2: 192 مقابل 108 ساعة [p = 0.0218]). أظهر BIP48 ملف تعريف الحرائك الدوائية المتوقع لمنتج معالج بالبيجل مع بنية جزيئية متفرعة. بالمقارنة مع PEGASYS®، كان امتصاص الحجم متشابهًا، لكن المعلمات الزمنية كانت متسقة مع القضاء البطيء. وينبغي إجراء مزيد من الدراسات لتقييم الآثار السريرية لهذه النتائج. وهناك تجربة سريرية للجرعة المتكررة من المرحلة الثانية إلى الثالثة جارية لدراسة هذه النتائج في المرضى الذين يعانون من عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي المزمن C. تم تسجيل هذه الدراسة على منصة ClinicalTrials.gov (رقم التسجيل NCT01889849 ). تم تسجيل هذه المحاكمة بأثر رجعي في يونيو 2013.<br/>Several countries have used pegylation technology to improve the pharmacokinetic properties of essential drugs. Recently, a novel interferon alfa-2b protein conjugated to four-branched 12 kDa polyethylene glycol molecules was developed jointly between Cuba and Brazil. The aim of this study was to compare the pharmacokinetic properties of BIP48 (pegylated interferon alfa-2b from Bio-Manguinhos/Fiocruz, Brazil) to those of PEGASYS® (commercially available pegylated interferon alfa-2a from Roche Pharmaceutical). This phase I, single-centre, randomized, double-blind crossover trial enrolled 31 healthy male volunteers aged 19 to 35 who were allocated to two stages, either side of a 5-week wash-out period, with each arm lasting 14 consecutive days after subcutaneous administration of 180 μg of one formulation or the other (study or comparator). The main outcome variable was serum pegylated interferon concentrations in 15 samples collected during the course of the study and tested using an enzyme immunoassay. There were no differences between formulations in terms of magnitude or absorption parameters. Analysis of time parameters revealed that BIP48 remained in the body significantly longer than PEGASYS® (Tmax: 73 vs. 54 h [p = 0.0010]; MRT: 133 vs. 115 h [p = 0.0324]; ke: 0.011 vs. 0.013 h(−1) [p = 0.0153]; t1/2: 192 vs. 108 h [p = 0.0218]). BIP48 showed the expected pharmacokinetic profile for a pegylated product with a branched molecular structure. Compared to PEGASYS®, the magnitude absorption was similar, but time parameters were consistent with slower elimination. Further studies should be conducted to evaluate the clinical implications of these findings. A phase II-III repeated-dose clinical trial is ongoing to study these findings in patients with chronic hepatitis C virus infection. This study is registered on the ClinicalTrials.gov platform (accession number NCT01889849 ). This trial was retrospectively registered in June 2013.<br/>Plusieurs pays ont utilisé la technologie de pégylation pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques des médicaments essentiels. Récemment, une nouvelle protéine interféron alfa-2b conjuguée à des molécules de polyéthylène glycol de 12 kDa à quatre branches a été développée conjointement par Cuba et le Brésil. L'objectif de cette étude était de comparer les propriétés pharmacocinétiques de BIP48 (interféron alfa-2b pégylé de Bio-Manguinhos/Fiocruz, Brésil) à celles de PEGASYS® (interféron alfa-2a pégylé disponible dans le commerce de Roche Pharmaceutical). Cet essai de phase I, monocentrique, randomisé, croisé en double aveugle a recruté 31 volontaires masculins sains âgés de 19 à 35 ans qui ont été répartis en deux étapes, de part et d'autre d'une période de wash-out de 5 semaines, chaque bras durant 14 jours consécutifs après administration sous-cutanée de 180 μg d'une formulation ou de l'autre (étude ou comparateur). La principale variable de résultat était les concentrations sériques d'interféron pégylé dans 15 échantillons prélevés au cours de l'étude et testés à l'aide d'un immunoessai enzymatique. Il n'y avait pas de différences entre les formulations en termes de magnitude ou de paramètres d'absorption. L'analyse des paramètres de temps a révélé que BIP48 restait dans le corps significativement plus longtemps que PEGASYS® (Tmax : 73 vs 54 h [p = 0,0010] ; MRT : 133 vs 115 h [p = 0,0324] ; ke : 0,011 vs 0,013 h(−1) [p = 0,0153] ; t1/2: 192 vs 108 h [p = 0,0218]). BIP48 a montré le profil pharmacocinétique attendu pour un produit pégylé à structure moléculaire ramifiée. Par rapport à PEGASYS®, l'absorption d'amplitude était similaire, mais les paramètres de temps étaient compatibles avec une élimination plus lente. D'autres études doivent être menées pour évaluer les implications cliniques de ces résultats. Un essai clinique de phase II-III à doses répétées est en cours pour étudier ces résultats chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C. Cette étude est enregistrée sur la plateforme ClinicalTrials.gov (numéro d'accès NCT01889849 ). Cet essai a été enregistré rétrospectivement en juin 2013.<br/>