Analysis of V2 Antibody Responses Induced in Vaccinees in the ALVAC/AIDSVAX HIV-1 Vaccine Efficacy Trial

• DOI: 10.1371/journal.pone.0053629
• Publication Date: 2013-01-17T22:11:36Z
• Authors: Susan Zolla-Pazner; Allan C. deCamp; Timothy Cardozo; Nicos Karasavvas; Raphael Gottardo; Constance Williams; Daryl E. Morris; Georgia Tomaras; Mangala Rao; Erik Billings; Phillip Berman; Xiaoying Shen; Charla Andrews; Robert J. O'Connell; Viseth Ngauy; Sorachai Nitayaphan; Mark de Souza; Bette Korber; Richard Koup; Robert T. Bailer; John R. Mascola; Abraham Pinter; David Montefiori; Barton F. Haynes; Merlin L. Robb; Supachai Rerks-Ngarm; Nelson L. Michael; Peter B. Gilbert; Jerome H. Kim
• Keywords: Models, Molecular; 0301 basic medicine; Radiology, Nuclear Medicine and Imaging; Therapeutic Antibodies: Development, Engineering, and Applications; HIV vaccine; Science; Immunobiology of Dendritic Cells; Molecular Sequence Data; Immunology; Immunization, Secondary; HIV Envelope Protein gp120; Antibodies, Viral; Peptides, Cyclic; Antibodies; Epitopes; 03 medical and health sciences; Virology; Health Sciences; Humans; Amino Acid Sequence; Biology; Antibody; AIDS Vaccines; Immunology and Microbiology; Vaccines; FOS: Clinical medicine; Q; R; Vaccine trial; Life Sciences; HIV; Peptide Fragments; Protein Structure, Tertiary; 3. Good health; HIV-1; Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome; Medicine; Epitope; Research Article

L'essai clinique RV144 d'un schéma d'immunisation prime/boost utilisant la variole canarienne recombinante (ALVAC-HIV) et deux protéines gp120 (AIDSVAX B et E) avait précédemment montré un taux d'efficacité de 31,2 %. Des échantillons de plasma provenant de receveurs de vaccins et de placebo ont été utilisés dans un vaste ensemble d'essais pour identifier les corrélats du risque d'infection par le VIH-1. Sur les six variables primaires étudiées, une seule présentait une corrélation inverse significative avec le risque d'infection : la réponse de l'anticorps (Ab) à une protéine de fusion contenant les régions V1 et V2 de la gp120 (gp70-V1V2). Cette constatation a suscité un examen approfondi des résultats générés avec le panel complet de 13 tests mesurant divers V2 Abs dans le plasma stocké utilisé dans les études pilotes initiales et ceux utilisés dans l'étude cas-témoins ultérieure. Les études ont révélé que le vaccin ALVAC-VIH/AIDSVAX induisait des Abs spécifiques de V2 qui réagissaient de manière croisée avec plusieurs sous-groupes du VIH-1 et reconnaissaient à la fois les épitopes conformationnels et linéaires. L'épitope conformationnel était présent sur gp70-V1V2, tandis que l'épitope V2 linéaire prédominant mappé aux résidus 165-178, immédiatement N-terminal au motif de liaison α4β7 putatif dans la région de boucle moyenne de V2. Les odds ratios (OR) ont été calculés pour comparer le risque d'infection avec les données de 12 tests V2, et dans 11 d'entre eux, les OR étaient ≤1, atteignant une signification statistique pour deux des variables : les réponses Ab à gp70-V1V2 et au chevauchement des peptides linéaires V2. Il reste à déterminer si les réponses aux anticorps anti-V2 étaient directement responsables de la réduction du taux d'infection dans RV144 et si les anticorps anti-V2 s'avéreront importants avec d'autres vaccins candidats contre le VIH qui montrent une efficacité. Cependant, les résultats soutiennent la dissection continue des réponses aux anticorps dans la région V2, ce qui peut éclairer les mécanismes de protection contre l'infection par le VIH-1 et faciliter le développement d'un vaccin efficace contre le VIH-1.<br/>The RV144 clinical trial of a prime/boost immunizing regimen using recombinant canary pox (ALVAC-HIV) and two gp120 proteins (AIDSVAX B and E) was previously shown to have a 31.2% efficacy rate. Plasma specimens from vaccine and placebo recipients were used in an extensive set of assays to identify correlates of HIV-1 infection risk. Of six primary variables that were studied, only one displayed a significant inverse correlation with risk of infection: the antibody (Ab) response to a fusion protein containing the V1 and V2 regions of gp120 (gp70-V1V2). This finding prompted a thorough examination of the results generated with the complete panel of 13 assays measuring various V2 Abs in the stored plasma used in the initial pilot studies and those used in the subsequent case-control study. The studies revealed that the ALVAC-HIV/AIDSVAX vaccine induced V2-specific Abs that cross-react with multiple HIV-1 subgroups and recognize both conformational and linear epitopes. The conformational epitope was present on gp70-V1V2, while the predominant linear V2 epitope mapped to residues 165-178, immediately N-terminal to the putative α4β7 binding motif in the mid-loop region of V2. Odds ratios (ORs) were calculated to compare the risk of infection with data from 12 V2 assays, and in 11 of these, the ORs were ≤1, reaching statistical significance for two of the variables: Ab responses to gp70-V1V2 and to overlapping V2 linear peptides. It remains to be determined whether anti-V2 Ab responses were directly responsible for the reduced infection rate in RV144 and whether anti-V2 Abs will prove to be important with other candidate HIV vaccines that show efficacy, however, the results support continued dissection of Ab responses to the V2 region which may illuminate mechanisms of protection from HIV-1 infection and may facilitate the development of an effective HIV-1 vaccine.<br/>El ensayo clínico RV144 de un régimen de inmunización de sensibilización/refuerzo utilizando la viruela del canario recombinante (ALVAC-VIH) y dos proteínas gp120 (AIDSVAX B y E) demostró previamente tener una tasa de eficacia del 31,2%. Se utilizaron muestras de plasma de receptores de vacunas y placebo en un extenso conjunto de ensayos para identificar correlatos del riesgo de infección por VIH-1. De las seis variables primarias que se estudiaron, solo una mostró una correlación inversa significativa con el riesgo de infección: la respuesta del anticuerpo (Ab) a una proteína de fusión que contiene las regiones V1 y V2 de gp120 (gp70-V1V2). Este hallazgo provocó un examen exhaustivo de los resultados generados con el panel completo de 13 ensayos que miden varios Abs V2 en el plasma almacenado utilizado en los estudios piloto iniciales y los utilizados en el estudio de casos y controles posterior. Los estudios revelaron que la vacuna ALVAC-HIV/AIDSVAX indujo Abs específicos de V2 que reaccionan de forma cruzada con múltiples subgrupos de VIH-1 y reconocen epítopos tanto conformacionales como lineales. El epítopo conformacional estaba presente en gp70-V1V2, mientras que el epítopo V2 lineal predominante se mapeó en los residuos 165-178, inmediatamente N-terminal al supuesto motivo de unión a α4β7 en la región de bucle medio de V2. Los odds ratios (OR) se calcularon para comparar el riesgo de infección con los datos de 12 ensayos V2, y en 11 de estos, los OR fueron ≤1, alcanzando significación estadística para dos de las variables: Respuestas de Ab a gp70-V1V2 y a péptidos lineales V2 superpuestos. Queda por determinar si las respuestas de Ab anti-V2 fueron directamente responsables de la reducción de la tasa de infección en RV144 y si los Ab anti-V2 demostrarán ser importantes con otras vacunas candidatas contra el VIH que muestran eficacia. Sin embargo, los resultados apoyan la disección continua de las respuestas de Ab a la región V2, lo que puede iluminar los mecanismos de protección contra la infección por VIH-1 y puede facilitar el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH-1.<br/>ثبت سابقًا أن التجربة السريرية RV144 لنظام التحصين الأولي/المعزز باستخدام جدري الكناري المؤتلف (ALVAC - HIV) واثنين من بروتينات gp120 (AIDSVAX B و E) لها معدل فعالية 31.2 ٪. تم استخدام عينات البلازما من متلقي اللقاح والدواء الوهمي في مجموعة واسعة من الاختبارات لتحديد الارتباطات بين مخاطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية -1. من بين ستة متغيرات أولية تمت دراستها، أظهر واحد فقط علاقة عكسية كبيرة مع خطر العدوى: استجابة الجسم المضاد (AB) لبروتين اندماجي يحتوي على مناطق V1 و V2 من gp120 (gp70 - V1V2). دفعت هذه النتيجة إلى إجراء فحص شامل للنتائج الناتجة عن اللوحة الكاملة المكونة من 13 فحصًا لقياس مختلف V2 Abs في البلازما المخزنة المستخدمة في الدراسات التجريبية الأولية وتلك المستخدمة في دراسة الحالة والتحكم اللاحقة. كشفت الدراسات أن لقاح ALVAC - HIV/AIDSVAX يستحث عضلات البطن الخاصة بـ V2 التي تتفاعل مع مجموعات فرعية متعددة من فيروس نقص المناعة البشرية 1 وتتعرف على كل من الحواتم التكوينية والخطية. كانت الحاتمة التكوينية موجودة على gp70 - V1V2، في حين تم تعيين حاتمة V2 الخطية السائدة إلى البقايا 165-178، على الفور N - terminal إلى عزر الارتباط α 4 β 7 المفترض في منطقة منتصف الحلقة من V2. تم حساب نسب الاحتمالات (ORS) لمقارنة خطر العدوى مع بيانات من 12 اختبار V2، وفي 11 منها، كانت ORS ≤1، ووصلت إلى دلالة إحصائية لاثنين من المتغيرات: استجابات AB إلى gp70 - V1V2 وإلى الببتيدات الخطية V2 المتداخلة. يبقى تحديد ما إذا كانت الاستجابات المضادة للبطين الوريدي مسؤولة بشكل مباشر عن انخفاض معدل الإصابة في RV144 وما إذا كانت مضادات V2 Abs ستثبت أهميتها مع لقاحات فيروس نقص المناعة البشرية المرشحة الأخرى التي تظهر الفعالية، ومع ذلك، تدعم النتائج استمرار تشريح استجابات البطن لمنطقة V2 التي قد تضيء آليات الحماية من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية 1 وقد تسهل تطوير لقاح فعال لفيروس نقص المناعة البشرية 1.<br/>