Multicenter Phase II Study of Sequential Radioembolization-Sorafenib Therapy for Inoperable Hepatocellular Carcinoma

• DOI: 10.1371/journal.pone.0090909
• Publication Date: 2014-03-10T20:43:33Z
• Authors: Pierce K. H. Chow; Donald Y. H. Poon; Maung-Win Khin; Harjit Singh; Ho-Seong Han; Anthony S. W. Goh; Su-Pin Choo; Hee-Kit Lai; Richard H. G. Lo; Kiang-Hiong Tay; Teong-Guan Lim; Mihir Gandhi; Say-Beng Tan; Khee-Chee Soo
• Keywords: Male; 0301 basic medicine; Time Factors; Epidemiology; Hepatocellular carcinoma; Selective internal radiation therapy; Adverse effect; Yttrium Radioisotopes; Internal medicine; Hepatitis B Infection and Treatment; Q; Liver Neoplasms; R; Gastroenterology; Middle Aged; Sorafenib; Tolerability; Embolization, Therapeutic; Role of Pim Oncogenes in Tumorigenesis; 3. Good health; Clinical trial; Oncology; Disease Progression; Medicine; Female; Interquartile range; Liver cancer; Research Article; Niacinamide; Carcinoma, Hepatocellular; Science; Urology; 610; Pathology and Forensic Medicine; 03 medical and health sciences; Health Sciences; 617; Humans; Clinical endpoint; Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; Aged; Neoplasm Staging; Dose-Response Relationship, Drug; Hepatology; Toxicity; Phenylurea Compounds; Hepatocellular Carcinoma; Treatment; Phases of clinical research; Quality of Life; Surgery

Background The safety and tolerability of sequential radioembolization-sorafenib therapy is unknown. An open-label, single arm, investigator-initiated Phase II study (NCT0071279) was conducted at four Asia-Pacific centers to evaluate the safety and efficacy of sequential radioembolization-sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) not amenable to curative therapies. Methods Sorafenib (400 mg twice-daily) was initiated 14 days post-radioembolization with yttrium-90 (90Y) resin microspheres given as a single procedure. The primary endpoints were safety and tolerability and best overall response rate (ORR) using RECIST v1.0.Secondary endpoints included: disease control rate (complete [CR] plus partial responses [PR] and stable disease [SD]) and overall survival (OS). Results Twenty-nine patients with Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stage B (38%) or C (62%) HCC received a median of 3.0 GBq (interquartile range, 1.0) 90Y-microspheres followed by sorafenib (median dose/day, 600.0 mg; median duration, 4.1 months). Twenty eight patients experienced ≥1 toxicity; 15 (52%) grade ≥3. Best ORR was 25%, including 2 (7%) CR and 5 (18%) PR, and 15 (54%) SD. Disease control was 100% and 65% in BCLC stage B and C, respectively. Two patients (7%) had sufficient response to enable radical therapy. Median survivals for BCLC stage B and C were 20.3 and 8.6 months, respectively. Conclusions This study shows the potential efficacy and manageable toxicity of sequential radioembolization-sorafenib. Trial Registration ClinicalTrials.gov NCT00712790.<br/>Contexte L'innocuité et la tolérabilité du traitement par radioembolisation séquentielle par le sorafénib sont inconnues. Une étude de phase II en ouvert, à un seul bras, initiée par un investigateur (NCT0071279) a été menée dans quatre centres d'Asie-Pacifique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la radioembolisation séquentielle du sorafénib chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) ne se prêtant pas à des thérapies curatives. Méthodes Le sorafénib (400 mg deux fois par jour) a été initié 14 jours après la radio-embolisation avec des microsphères de résine d'yttrium-90 (90Y) administrées en une seule procédure. Les critères d'évaluation principaux étaient l'innocuité et la tolérabilité et le meilleur taux de réponse globale (TRG) en utilisant RECIST v1.0. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient : le taux de contrôle de la maladie (réponses complètes [RC] plus réponses partielles [RP] et maladie stable [DS]) et la survie globale (SG). Résultats Vingt-neuf patients atteints d'un cancer du foie de stade B (38 %) ou C (62 %) de la Clinique de Barcelone (BCLC) ont reçu un CHC médian de 3,0 GBq (intervalle interquartile, 1,0), des microsphères 90Y suivies du sorafénib (dose médiane/jour, 600,0 mg ; durée médiane, 4,1 mois). Vingt-huit patients ont présenté ≥1 toxicité ; 15 (52 %) de grade ≥3. Le meilleur TRG était de 25 %, dont 2 (7 %) RC et 5 (18 %) RP, et 15 (54 %) DS. Le contrôle de la maladie était de 100 % et de 65 % aux stades B et C du CBPC, respectivement. Deux patients (7%) ont eu une réponse suffisante pour permettre un traitement radical. Les médianes de survie pour les stades B et C du CBPC étaient de 20,3 et 8,6 mois, respectivement. Conclusions Cette étude montre l'efficacité potentielle et la toxicité gérable de la radioembolisation séquentielle-sorafénib. Enregistrement de l'essai ClinicalTrials.gov NCT00712790.<br/>معلومات أساسية إن سلامة وتحمل العلاج المتسلسل بالانصمام الإشعاعي - سورافينيب غير معروف. أجريت دراسة المرحلة الثانية مفتوحة التسمية، بذراع واحدة، بدأها الباحث (NCT0071279) في أربعة مراكز في آسيا والمحيط الهادئ لتقييم سلامة وفعالية الانصمام الإشعاعي المتسلسل - سورافينيب في المرضى الذين يعانون من سرطان الكبد (HCC) غير القابل للعلاجات العلاجية. طرق بدأ سورافينيب (400 ملغ مرتين في اليوم) بعد 14 يومًا من الانصمام الإشعاعي باستخدام الكريات الدقيقة من راتنج الإيتريوم-90 (90 سنة) كإجراء واحد. كانت نقاط النهاية الأساسية هي السلامة والتحمل وأفضل معدل استجابة شامل (ORR) باستخدام RECIST v1.0. وشملت نقاط النهاية الثانوية: معدل مكافحة المرض (كامل [CR] بالإضافة إلى الاستجابات الجزئية [PR] والمرض المستقر [SD]) والبقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS). النتائج تلقى تسعة وعشرون مريضًا يعانون من سرطان الكبد في عيادة برشلونة (BCLC) المرحلة B (38 ٪) أو C (62 ٪) HCC متوسط 3.0 GBq (النطاق الربيعي، 1.0) 90Y - microspheres تليها sorafenib (متوسط الجرعة/يوم، 600.0 ملغ ؛ متوسط المدة، 4.1 شهر). عانى ثمانية وعشرون مريضًا من سمية ≥1 ؛ 15 (52 ٪) درجة ≥3. كانت أفضل نسبة استرداد للموارد 25 ٪، بما في ذلك 2 (7 ٪) سجل تجاري و 5 (18 ٪) علاقات عامة، و 15 (54 ٪) تنمية اجتماعية. كانت السيطرة على الأمراض 100 ٪ و 65 ٪ في مرحلتي BCLC B و C، على التوالي. كان لدى مريضين (7 ٪) استجابة كافية لتمكين العلاج الجذري. كان متوسط الناجين في المرحلتين B و C من اتفاقية بازل 20.3 شهرًا و 8.6 شهرًا على التوالي. الاستنتاجات تُظهر هذه الدراسة الفعالية المحتملة والسمية التي يمكن التحكم فيها للانصمام الإشعاعي المتسلسل - سورافينيب. التسجيل التجريبي ClinicalTrials.gov NCT00712790.<br/>Antecedentes Se desconoce la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento secuencial con radioembolización-sorafenib. Se realizó un estudio de fase II abierto, de un solo brazo, iniciado por el investigador (NCT0071279) en cuatro centros de Asia-Pacífico para evaluar la seguridad y eficacia de la radioembolización secuencial-sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) no susceptibles a terapias curativas. Métodos Sorafenib (400 mg dos veces al día) se inició 14 días después de la radioembolización con microesferas de resina de itrio-90 (90Y) administradas como un solo procedimiento. Los criterios de valoración primarios fueron la seguridad y la tolerabilidad y la mejor tasa de respuesta general (ORR) utilizando RECIST v1.0. Los criterios de valoración secundarios incluyeron: tasa de control de la enfermedad (respuesta completa [CR] más respuestas parciales [PR] y enfermedad estable [SD]) y supervivencia general (OS). Resultados Veintinueve pacientes con CHC en estadio B (38%) o C (62%) de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) recibieron una mediana de 3,0 GBq (rango intercuartílico, 1,0) microesferas 90Y seguidas de sorafenib (mediana de dosis/día, 600,0 mg; mediana de duración, 4,1 meses). Veintiocho pacientes experimentaron ≥1 toxicidad; 15 (52%) grado ≥3. La mejor ORR fue del 25%, incluyendo 2 (7%) CR y 5 (18%) PR, y 15 (54%) SD. El control de la enfermedad fue del 100% y 65% en los estadios B y C de BCLC, respectivamente. Dos pacientes (7%) tuvieron una respuesta suficiente para permitir la terapia radical. La mediana de supervivencia para los estadios B y C de BCLC fue de 20,3 y 8,6 meses, respectivamente. Conclusiones Este estudio muestra la eficacia potencial y la toxicidad manejable de la radioembolización secuencial-sorafenib. Registro de ensayos ClinicalTrials.gov NCT00712790.<br/>