The Influence of Sex Steroid Hormones in the Immunopathology of Experimental Pulmonary Tuberculosis

• DOI: 10.1371/journal.pone.0093831
• Publication Date: 2014-04-10T20:57:58Z
• Authors: Estela Isabel Bini; Dulce Mata Espinosa; Brenda Marquina C...; Jorge Barrios Payán; Darío Colucci; Alejandro Francis...; Zyanya Lucía Zata...; Edgar Alfonseca; Marta Romano Pardo; Oscar Bottasso; Rogelio Hernández...
• Keywords: Male; Physiology; Inflammatory diseases; FOS: Health sciences; Mice; Endocrinology; 0302 clinical medicine; https://purl.org/becyt/ford/3.3; Pathology; Testosterone; Gonadal Steroid Hormones; Lung; Internal medicine; Mice, Inbred BALB C; Stem Cells; Q; Interleukin-17; R; Proinflammatory cytokine; Interleukin-12; 3. Good health; Infectious Diseases; Oncology; Granulomas; Disease Progression; Cytokines; Medicine; Female; cytokine signaling; Research Article; Science; Immunology; EXPERIMENTAL PATHOLOGY; TUBERCULOSIS; Interferon-gamma; 03 medical and health sciences; Health Sciences; Animals; Tuberculosis; https://purl.org/becyt/ford/3; Castration; Tuberculosis, Pulmonary; Biology; Role of STAT3 in Cancer Inflammation and Immunity; Inflammation; Testosterone (patch); Tumor Necrosis Factor-alpha; Macrophages; FOS: Clinical medicine; Pneumonia; Mycobacterium tuberculosis; Hormone; Asthma; Immune System; FOS: Biological sciences; GENDER; SEX HORMONES

The relation between men and women suffering pulmonary tuberculosis is 7/3 in favor to males. Sex hormones could be a significant factor for this difference, considering that testosterone impairs macrophage activation and pro-inflammatory cytokines production, while estrogens are proinflammatory mediator's inducer. The aim of this work was to compare the evolution of tuberculosis in male and female mice using a model of progressive disease. BALB/c mice, male and female were randomized into two groups: castrated or sham-operated, and infected by the intratracheal route with a high dose of Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv. Mice were euthanized at different time points and in their lungs were determined bacilli loads, inflammation, cytokines expression, survival and testosterone levels in serum. Non-castrated male mice showed significant higher mortality and bacilli burdens during late disease than female and castrated male animals. Compared to males, females and castrated males exhibited significant higher inflammation in all lung compartments, earlier formation of granulomas and pneumonia, while between castrated and non-castrated females there were not significant differences. Females and castrated males expressed significant higher TNF-α, IFN γ, IL12, iNOS and IL17 than non-castrated males during the first month of infection. Serum Testosterone of males showed higher concentration during late infection. Orchidectomy at day 60 post-infection produced a significant decrease of bacilli burdens in coexistence with higher expression of TNFα, IL-12 and IFNγ. Thus, male mice are more susceptible to tuberculosis than females and this was prevented by castration suggesting that testosterone could be a tuberculosis susceptibility factor.<br/>La relation entre les hommes et les femmes souffrant de tuberculose pulmonaire est de 7/3 en faveur des hommes. Les hormones sexuelles pourraient être un facteur significatif de cette différence, étant donné que la testostérone altère l'activation des macrophages et la production de cytokines pro-inflammatoires, tandis que les œstrogènes sont l'inducteur du médiateur pro-inflammatoire. L'objectif de ce travail était de comparer l'évolution de la tuberculose chez la souris mâle et femelle à l'aide d'un modèle de maladie évolutive. Les souris BALB/c, mâles et femelles ont été randomisées en deux groupes : castrées ou simulées, et infectées par voie intratrachéale avec une forte dose de Mycobacterium tuberculosis souche H37Rv. Les souris ont été euthanasiées à différents moments et les charges de bacilles, l'inflammation, l'expression des cytokines, la survie et les niveaux de testostérone dans le sérum ont été déterminés dans leurs poumons. Les souris mâles non castrées ont montré une mortalité et une charge de bacilles significativement plus élevées au cours de la maladie tardive que les femelles et les mâles castrés. Comparativement aux mâles, les femelles et les mâles castrés présentaient une inflammation significativement plus élevée dans tous les compartiments pulmonaires, une formation plus précoce de granulomes et de pneumonie, tandis qu'entre les femelles castrées et non castrées, il n'y avait pas de différences significatives. Les femelles et les mâles castrés exprimaient significativement plus de TNF-α, d'IFN γ, d'IL12, d'iNOS et d'IL17 que les mâles non castrés au cours du premier mois d'infection. La testostérone sérique des hommes a montré une concentration plus élevée lors d'une infection tardive. L'orchidectomie au jour 60 après l'infection a produit une diminution significative du fardeau des bacilles en coexistence avec une expression plus élevée du TNFα, de l'IL-12 et de l'IFNγ. Ainsi, les souris mâles sont plus sensibles à la tuberculose que les femelles et cela a été évité par castration suggérant que la testostérone pourrait être un facteur de sensibilité à la tuberculose.<br/>العلاقة بين الرجال والنساء الذين يعانون من السل الرئوي هي 7/3 لصالح الذكور. يمكن أن تكون الهرمونات الجنسية عاملاً مهمًا لهذا الاختلاف، مع الأخذ في الاعتبار أن هرمون التستوستيرون يضعف تنشيط البلاعم وإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، في حين أن هرمون الاستروجين هو محفز الوسيط المؤيد للالتهابات. كان الهدف من هذا العمل هو مقارنة تطور السل لدى الفئران من الذكور والإناث باستخدام نموذج للمرض التدريجي. تم تقسيم فئران BALB/c، الذكور والإناث بشكل عشوائي إلى مجموعتين: مخصية أو صورية، ومصابة بالمسار داخل القصبة الهوائية بجرعة عالية من سلالة السل المتفطرة H37Rv. تم قتل الفئران الرحيم في نقاط زمنية مختلفة وفي رئتيها تم تحديد أحمال العصيات والالتهاب وتعبير السيتوكينات والبقاء على قيد الحياة ومستويات هرمون التستوستيرون في المصل. أظهرت الفئران الذكور غير المصابة ارتفاعًا كبيرًا في معدل الوفيات وأعباء العصيات أثناء المرض المتأخر مقارنة بالحيوانات الذكور الإناث والمخصية. مقارنة بالذكور، أظهرت الإناث والذكور المخصيين التهابًا أعلى بكثير في جميع حجرات الرئة، وتشكيلًا مبكرًا للأورام الحبيبية والالتهاب الرئوي، بينما بين الإناث المخصيات وغير المخصيات لم تكن هناك اختلافات كبيرة. أعربت الإناث والذكور المخصيين عن ارتفاع كبير في TNF - α و IFN γ و IL12 و iNOS و IL17 مقارنة بالذكور غير المخصيين خلال الشهر الأول من العدوى. أظهر مصل التستوستيرون للذكور تركيزًا أعلى أثناء العدوى المتأخرة. أدى استئصال الخصية في اليوم 60 بعد العدوى إلى انخفاض كبير في أعباء العصيات في التعايش مع التعبير العالي عن TNFα و IL -12 و IFNγ. وبالتالي، فإن الفئران الذكور أكثر عرضة للإصابة بالسل من الإناث، وقد تم منع ذلك عن طريق الإخصاء مما يشير إلى أن هرمون التستوستيرون يمكن أن يكون عامل حساسية للسل.<br/>La relación entre hombres y mujeres que padecen tuberculosis pulmonar es de 7/3 a favor de los hombres. Las hormonas sexuales podrían ser un factor significativo para esta diferencia, teniendo en cuenta que la testosterona perjudica la activación de los macrófagos y la producción de citocinas proinflamatorias, mientras que los estrógenos son inductores de mediadores proinflamatorios. El objetivo de este trabajo fue comparar la evolución de la tuberculosis en ratones machos y hembras utilizando un modelo de enfermedad progresiva. Los ratones BALB/c, machos y hembras, se aleatorizaron en dos grupos: castrados u operados de forma simulada, y se infectaron por vía intratraqueal con una dosis alta de la cepa H37Rv de Mycobacterium tuberculosis. Los ratones se sacrificaron en diferentes momentos y en sus pulmones se determinaron las cargas de bacilos, la inflamación, la expresión de citocinas, la supervivencia y los niveles de testosterona en suero. Los ratones machos no castrados mostraron una mortalidad y cargas de bacilos significativamente mayores durante la enfermedad tardía que las hembras y los machos castrados. En comparación con los machos, las hembras y los machos castrados mostraron una inflamación significativamente mayor en todos los compartimentos pulmonares, una formación más temprana de granulomas y neumonía, mientras que entre las hembras castradas y no castradas no hubo diferencias significativas. Las hembras y los machos castrados expresaron niveles significativamente más altos de TNF-α, IFN γ, IL12, iNOS e IL17 que los machos no castrados durante el primer mes de infección. La testosterona sérica de los hombres mostró una mayor concentración durante la infección tardía. La orquidectomía en el día 60 después de la infección produjo una disminución significativa de las cargas de bacilos en coexistencia con una mayor expresión de TNFα, IL-12 e IFNγ. Por lo tanto, los ratones machos son más susceptibles a la tuberculosis que las hembras y esto se evitó mediante la castración, lo que sugiere que la testosterona podría ser un factor de susceptibilidad a la tuberculosis.<br/>