Increased Na+/Ca2+ Exchanger Expression/Activity Constitutes a Point of Inflection in the Progression to Heart Failure of Hypertensive Rats

• DOI: 10.1371/journal.pone.0096400
• Publication Date: 2014-04-29T20:17:11Z
• Authors: Jesica S. Rodriguez; J. Omar Velez Rueda; Margarita Salas; Romina Becerra; Mariano N. Di Carlo; Matilde Said; Leticia Vittone; Gustavo Rinaldi; Enrique L. Portia...; Cecilia Mundiña-W...; Julieta Palomeque; Alicia Mattiazzi
• Keywords: Molecular Mechanisms of Aquaporins in Physiology and Disease; Heart failure; Apoptosis; CALCIUM HANDLING PROTEINS; Biochemistry; 03 medical and health sciences; Endocrinology; 0302 clinical medicine; Calmodulin; Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; Caffeine; https://purl.org/becyt/ford/3.1; Intercambiador de Sodio-Calcio; Hipertensión; Health Sciences; https://purl.org/becyt/ford/3; Calcium Signaling; Molecular Biology; Internal medicine; HYPERTENSIVE DISEASE; Spontaneously hypertensive rat; CALCIO; Life Sciences; Molecular Mechanisms of Cardiac Arrhythmias; TUNEL assay; Immunohistochemistry; Intracellular; APOPTOSIS; 3. Good health; Molecular Mechanisms of Ion Channels Regulation; Chemistry; Ciencias Médicas; Blood pressure; Medicine; Sodium-calcium exchanger; Calcium; Cardiology and Cardiovascular Medicine; Research Article

يشكل الجرذ المصاب بارتفاع ضغط الدم تلقائيًا (SHR) نموذجًا وراثيًا يستخدم على نطاق واسع لدراسة التطور الطبيعي لأمراض القلب الناجمة عن ارتفاع ضغط الدم. من المعروفأن تعديلات المناولة تحدث في SHR. ومع ذلك، فإن التعديلات المفترضة للبروتينات المناولة للكالسيوم أثناء التقدم إلى قصور القلب (HF) ليست راسخة. علاوة على ذلك، فإن دور الاستماتة في SHR مثير للجدل. قمنا بالتحقيق في بروتينات المناولة داخل الخلايا Ca² و Ca ² وموت الخلايا المبرمج في فئران SHR مقابل السيطرة على فئران ويستار (W) من 3 إلى 15 شهرًا (شهر). حدثت التغييرات المرتبطة بالانتقال إلى HF (أي وذمة الرئة وانخفاض في تقصير كسور الجدار الأوسط)، عند 15 شهرًا في 38 ٪ من SHR (SHRF). في SHRF، والارتعاش والكافيين الناجم عن Ca²، انخفض بشكل ملحوظ بالنسبة إلى 6/9 شهر و 15 شهر بدون علامات HF. حدث هذا الانخفاض بالاقتران مع انخفاض في الثابت الزمني للانحلال العابر للكافيين- الكالسيوم ² وزيادة في وفرة مبادل الصوديوم/الكالسيوم² (NCX) (p<0.05) مع عدم وجود تغييرات في تعبير/نشاط SERCA2a. لوحظ زيادة نشاط الكالومودولين-كيناز II، المرتبط بتعزيز الاستماتة (TUNEL و BAX/Bcl2) في SHR بالنسبة لـ W من 3 إلى 15 شهر .1. موت الخلايا المبرمج هو حدث مبكر ومستمر قد يساهم في إعادة التشكيل الضخامي ولكنه لن يشارك في الضعف الانقباضي لـ SHRF. 2. تشكل الزيادة في تعبير/نشاط NCX، المرتبطة بزيادة تدفق الكالسيوم من الخلية، تغييرًا أوليًا للبروتينات التي تتعامل مع الكالسيوم في التطور إلى HF. 3. لم يلاحظ أي تغييرات في تعبير/نشاط SERCA2a عندما تصبح علامات HF واضحة.<br/>Le rat spontanément hypertendu (RSH) constitue un modèle génétique largement utilisé pour étudier l'évolution naturelle des maladies cardiaques hypertendues. Des altérations de la manipulation du Ca²⁺ sont connues pour se produire dans les RSH. Cependant, les modifications putatives des protéines de manipulation du Ca²⁺ au cours de la progression vers l'insuffisance cardiaque (IC) ne sont pas bien établies. De plus, le rôle de l'apoptose dans la RSH est controversé. Nous avons étudié les protéines de manipulation de Ca²⁺, Ca²⁺ intracellulaires et l'apoptose chez les rats SHR par rapport aux rats Wistar témoins (W) de 3 à 15 mois (mo). Des changements associés à la transition vers l'IC (c.-à-d. œdème pulmonaire et diminution du raccourcissement fractionné de la paroi médiane) se sont produits à 15 mois chez 38 % des RSH (RSH). Dans SHRF, les transitoires Ca²⁺ induits par les contractions et la caféine ont diminué de manière significative par rapport à 6/9 mois et 15 mois sans signes d'IC. Cette diminution s'est produite en association avec une diminution de la constante de temps de la désintégration transitoire de la caféine-Ca ²⁺ et une augmentation de l'abondance de l'échangeur Na⁺/Ca²⁺ (NCX) (p<0,05) sans aucun changement dans l'expression/l'activité de SERCA2a. Une augmentation de l'activité de la Ca²⁺ -calmoduline-kinase II, associée à une augmentation de l'apoptose (TUNEL et Bax/Bcl2) a été observée chez les SHR par rapport à W de 3 à 15 mo.1. L'apoptose est un événement précoce et persistant qui peut contribuer au remodelage hypertrophique mais ne participerait pas à la déficience contractile de la FRSH. 2. L'augmentation de l'expression/activité de la NCX, associée à une augmentation de l'efflux de Ca²⁺ de la cellule, constitue une altération primaire des protéines manipulant le Ca²⁺ dans l'évolution vers l'IC. 3. Aucun changement dans l'expression/l'activité de SERCA2a n'est observé lorsque les signes d'IC deviennent évidents.<br/>La rata espontáneamente hipertensa (SHR) constituye un modelo genético ampliamente utilizado para estudiar la evolución natural de la cardiopatía hipertensiva. Se sabe que las alteraciones de manejo de Ca²+ ocurren en SHR. Sin embargo, las supuestas modificaciones de las proteínas de manejo de Ca2+ durante la progresión a insuficiencia cardíaca (IC) no están bien establecidas. Además, el papel de la apoptosis en la SHR es controvertido. Investigamos las proteínas intracelulares de manejo de Ca2 +, Ca2+ y la apoptosis en ratas Wistar SHR frente a control (W) de 3 a 15 meses (mes). Los cambios asociados con la transición a la IC (es decir, edema pulmonar y disminución del acortamiento fraccional de la pared media) se produjeron a los 15 meses en el 38% de los SHR (SHRF). En SHRF, las contracciones y los transitorios de Ca² † inducidos por la cafeína disminuyeron significativamente en relación con 6/9 meses y 15 meses sin signos de IC. Esta disminución se produjo en asociación con una disminución en la constante de tiempo de la desintegración transitoria de cafeína-Ca2 + y un aumento en la abundancia del intercambiador Na +/Ca2+ (NCX) (p<0.05) sin cambios en la expresión/actividad de SERCA2a. Se observó un aumento de la actividad de Ca2+ -calmodulina-quinasa II, asociada con una mejora de la apoptosis (túnel y BAX/Bcl2) en SHR en relación con W de 3 a 15 meses.1. La apoptosis es un evento temprano y persistente que puede contribuir a la remodelación hipertrófica, pero no participaría en el deterioro contráctil de la SHRF. 2. El aumento en la expresión/actividad de NCX, asociado con un aumento en el flujo de salida de Ca2+ de la célula, constituye una alteración primaria de las proteínas que manejan Ca2+ en la evolución a HF. 3. No se observan cambios en la expresión/actividad de SERCA2a cuando los signos de IC se hacen evidentes.<br/>Spontaneously hypertensive rat (SHR) constitutes a genetic model widely used to study the natural evolution of hypertensive heart disease. Ca²⁺-handling alterations are known to occur in SHR. However, the putative modifications of Ca²⁺-handling proteins during the progression to heart failure (HF) are not well established. Moreover, the role of apoptosis in SHR is controversial. We investigated intracellular Ca²⁺, Ca²⁺-handling proteins and apoptosis in SHR vs. control Wistar rats (W) from 3 to 15 months (mo). Changes associated with the transition to HF (i.e. lung edema and decrease in midwall fractional shortening), occurred at 15 mo in 38% of SHR (SHRF). In SHRF, twitch and caffeine-induced Ca²⁺ transients, significantly decreased relative to 6/9 mo and 15 mo without HF signs. This decrease occurred in association with a decrease in the time constant of caffeine-Ca²⁺ transient decay and an increase in Na⁺/Ca²⁺ exchanger (NCX) abundance (p<0.05) with no changes in SERCA2a expression/activity. An increased Ca²⁺-calmodulin-kinase II activity, associated with an enhancement of apoptosis (TUNEL and Bax/Bcl2) was observed in SHR relative to W from 3 to 15 mo.1. Apoptosis is an early and persistent event that may contribute to hypertrophic remodeling but would not participate in the contractile impairment of SHRF. 2. The increase in NCX expression/activity, associated with an increase in Ca²⁺ efflux from the cell, constitutes a primary alteration of Ca²⁺-handling proteins in the evolution to HF. 3. No changes in SERCA2a expression/activity are observed when HF signs become evident.<br/>