Safety, Immunogenicity and Efficacy of Prime-Boost Vaccination with ChAd63 and MVA Encoding ME-TRAP against Plasmodium falciparum Infection in Adults in Senegal

• DOI: 10.1371/journal.pone.0167951
• Publication Date: 2016-12-16T19:56:41Z
• Authors: Victorine A. Mensah; Aly Gueye; Magatte Ndiaye; Nick J. Edwards; Danny Wright; Nicholas A. Anagn...; Massamba Syll; Amy Ndaw; Annie Abiola; Carly Bliss; Jules-François Gomis; Ines Petersen; Caroline Ogwang; Tandakha Dieye; Nicola K. Viebig; Alison M. Lawrie; Rachel Roberts; Alfredo Nicosia; Babacar Faye; Oumar Gaye; Odile Leroy; Egeruan B. Imoukh...; Katie J. Ewer; Philip Bejon; Adrian V. S. Hill; Badara Cisse
• Keywords: Adult; Male; Science; Plasmodium falciparum; Vaccine efficacy; Immunology; Protozoan Proteins; Vaccinia virus; Adverse effect; Polymerase Chain Reaction; Malaria vaccine; Biochemistry; Antimalarials; 03 medical and health sciences; In vitro; Virology; Malaria Vaccines; Health Sciences; Humans; Malaria, Falciparum; Global Impact of Arboviral Diseases; Biology; Internal medicine; Immunology and Microbiology; Vaccines; 0303 health sciences; FOS: Clinical medicine; Q; Vaccination; R; Public Health, Environmental and Occupational Health; Life Sciences; Peripheral blood mononuclear cell; Immunogenicity; Senegal; Malaria; 3. Good health; Antigen; Adenoviruses, Simian; Medicine; Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immunodeficiency Syndrome; Research Article

La transmisión de la malaria está disminuyendo en algunas partes de África, en parte debido a la ampliación de las medidas de control. Si se desea lograr el objetivo de eliminación, se requerirán medidas de control adicionales, incluida una vacuna eficaz y duradera. Los estudios que utilizan el enfoque de sensibilización-refuerzo para administrar vectores virales que codifican el antígeno preeritrocítico ME-TRAP (proteína de adhesión relacionada con trombospondina de múltiples epítopos) han demostrado una seguridad, inmunogenicidad y eficacia prometedoras en estudios de exposición a esporozoítos. Más recientemente, un estudio en adultos kenianos, similar al que se informa aquí, mostró una eficacia sustancial contra la infección por P. falciparum. Ciento veinte voluntarios varones sanos, que vivían en un área endémica de malaria de Senegal, fueron aleatorizados para recibir el adenovirus de chimpancé (ChAd63) ME-TRAP como vacuna principal, seguido ocho semanas después por la vacuna modificada Ankara (MVA) que también codifica ME-TRAP como refuerzo, o dos dosis de vacuna antirrábica como comparador. Antes del seguimiento, se administraron antipalúdicos para eliminar la parasitemia y luego los participantes fueron monitoreados por PCR para detectar la infección por malaria durante ocho semanas. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la infección con malaria por P. falciparum, determinado por dos resultados positivos consecutivos de PCR. Los criterios de valoración secundarios incluyeron informes de eventos adversos, medidas de inmunogenicidad celular y humoral y un metanálisis de la eficacia de la vacuna combinada con el estudio paralelo en adultos kenianos. Mostramos que esta vacuna contra la malaria preeritrocítica es segura e induce una inmunogenicidad significativa, con una respuesta máxima de células T a los siete días después del refuerzo de 932 células formadoras de manchas (SFC)/106 células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en comparación con 57 SFC/ 106 PBMC en el grupo de control. Sin embargo, no se observó una eficacia de la vacuna: 12 de 57 vacunados con ME-TRAP se volvieron PCR positivos durante el período de monitoreo intensivo en comparación con 13 de los 58 controles (P = 0.80). Este ensayo confirma que la eficacia de la vacuna contra la infección por malaria en adultos puede evaluarse rápidamente utilizando este diseño de ensayo clínico eficiente y rentable. Se está llevando a cabo una evaluación adicional de la eficacia de este enfoque de vacuna candidata vectorizada en otros entornos de transmisión de la malaria y la reducción de la edad en los principales grupos de edad objetivo para una vacuna contra la malaria.<br/>La transmission du paludisme est en déclin dans certaines régions d'Afrique, en partie en raison de l'intensification des mesures de lutte. Si l'objectif d'élimination doit être atteint, des mesures de contrôle supplémentaires, y compris un vaccin efficace et durable, seront nécessaires. Les études utilisant l'approche prime-boost pour délivrer des vecteurs viraux codant pour l'antigène pré-érythrocytaire ME-TRAP (multiple epitope thrombospondin-related adhesion protein) ont montré une innocuité, une immunogénicité et une efficacité prometteuses dans les études de provocation sporozoïte. Plus récemment, une étude chez des adultes kényans, similaire à celle rapportée ici, a montré une efficacité substantielle contre l'infection à P. falciparum. Cent vingt volontaires masculins en bonne santé, vivant dans une zone d'endémie palustre au Sénégal, ont été randomisés pour recevoir soit l'adénovirus du chimpanzé (ChAd63) ME-TRAP en tant que vaccin principal, suivi huit semaines plus tard par la vaccine Ankara modifiée (MVA) codant également ME-TRAP en tant que rappel, soit deux doses de vaccin antirabique en tant que comparateur. Avant le suivi, des antipaludiques ont été administrés pour éliminer la parasitémie, puis les participants ont été surveillés par PCR pour l'infection par le paludisme pendant huit semaines. Le critère d'évaluation principal était le délai d'infection par le paludisme à P. falciparum, déterminé par deux résultats PCR positifs consécutifs. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la déclaration des événements indésirables, les mesures de l'immunogénicité cellulaire et humorale et une méta-analyse de l'efficacité du vaccin combiné avec l'étude parallèle chez les adultes kényans. Nous montrons que ce vaccin antipaludique pré-érythrocytaire est sûr et induit une immunogénicité significative, avec une réponse maximale des lymphocytes T sept jours après la stimulation de 932 cellules formant des taches (SFC)/106 cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) par rapport à 57 SFC/ 106 PBMC dans le groupe témoin. Cependant, une efficacité vaccinale n'a pas été observée : 12 des 57 vaccinés ME-TRAP sont devenus positifs à la PCR au cours de la période de surveillance intensive, contre 13 des 58 témoins (P = 0,80). Cet essai confirme que l'efficacité du vaccin contre l'infection palustre chez l'adulte peut être rapidement évaluée à l'aide de cette conception d'essai clinique efficace et rentable. Une évaluation plus approfondie de l'efficacité de cette approche de vaccin candidat vectorisé dans d'autres contextes de transmission du paludisme et de l'âge de désescalade dans les principaux groupes d'âge cibles pour un vaccin antipaludique est en cours.<br/>Malaria transmission is in decline in some parts of Africa, partly due to the scaling up of control measures. If the goal of elimination is to be achieved, additional control measures including an effective and durable vaccine will be required. Studies utilising the prime-boost approach to deliver viral vectors encoding the pre-erythrocytic antigen ME-TRAP (multiple epitope thrombospondin-related adhesion protein) have shown promising safety, immunogenicity and efficacy in sporozoite challenge studies. More recently, a study in Kenyan adults, similar to that reported here, showed substantial efficacy against P. falciparum infection. One hundred and twenty healthy male volunteers, living in a malaria endemic area of Senegal were randomised to receive either the Chimpanzee adenovirus (ChAd63) ME-TRAP as prime vaccination, followed eight weeks later by modified vaccinia Ankara (MVA) also encoding ME-TRAP as booster, or two doses of anti-rabies vaccine as a comparator. Prior to follow-up, antimalarials were administered to clear parasitaemia and then participants were monitored by PCR for malaria infection for eight weeks. The primary endpoint was time-to-infection with P. falciparum malaria, determined by two consecutive positive PCR results. Secondary endpoints included adverse event reporting, measures of cellular and humoral immunogenicity and a meta-analysis of combined vaccine efficacy with the parallel study in Kenyan adults.We show that this pre-erythrocytic malaria vaccine is safe and induces significant immunogenicity, with a peak T-cell response at seven days after boosting of 932 Spot Forming Cells (SFC)/106 Peripheral Blood Mononuclear Cells(PBMC) compared to 57 SFC/ 106 PBMCs in the control group. However, a vaccine efficacy was not observed: 12 of 57 ME-TRAP vaccinees became PCR positive during the intensive monitoring period as compared to 13 of the 58 controls (P = 0.80). This trial confirms that vaccine efficacy against malaria infection in adults may be rapidly assessed using this efficient and cost-effective clinical trial design. Further efficacy evaluation of this vectored candidate vaccine approach in other malaria transmission settings and age-de-escalation into the main target age groups for a malaria vaccine is in progress.<br/>يتراجع انتقال الملاريا في بعض أجزاء أفريقيا، ويرجع ذلك جزئيًا إلى توسيع نطاق تدابير المكافحة. إذا كان الهدف من القضاء على المرض هو تحقيقه، فستكون هناك حاجة إلى تدابير رقابة إضافية بما في ذلك لقاح فعال ودائم. أظهرت الدراسات التي تستخدم نهج التعزيز الأولي لتقديم ناقلات فيروسية تشفر مستضد ما قبل الكريات الحمراء ME - TRAP (بروتين التصاق متعدد مرتبط بالثرومبوسبوندين) أمانًا واعدًا ومناعة وفعالية في دراسات تحدي الحيوانات البوغية. وفي الآونة الأخيرة، أظهرت دراسة أجريت على البالغين الكينيين، على غرار تلك الواردة هنا، فعالية كبيرة ضد عدوى المتصورة المنجلية. تم اختيار مائة وعشرين متطوعًا من الذكور الأصحاء، الذين يعيشون في منطقة موبوءة بالملاريا في السنغال عشوائيًا لتلقي إما الفيروس الغدي الشمبانزي (ChAd63) ME - TRAP كتطعيم رئيسي، يليه بعد ثمانية أسابيع لقاح أنقرة المعدل (MVA) الذي يشفر ME - TRAP أيضًا كمعزز، أو جرعتين من لقاح مضاد لداء الكلب كمقارن. قبل المتابعة، تم إعطاء مضادات الملاريا لإزالة الطفيليات في الدم ثم تمت مراقبة المشاركين بواسطة PCR لعدوى الملاريا لمدة ثمانية أسابيع. كانت نقطة النهاية الأساسية هي وقت الإصابة بالملاريا المنجلية، والتي تحددها نتيجتان إيجابيتان متتاليتان من تفاعل البوليميراز المتسلسل. وشملت نقاط النهاية الثانوية الإبلاغ عن الأحداث السلبية، ومقاييس المناعة الخلوية والخلطية والتحليل التلوي لفعالية اللقاح المشترك مع الدراسة الموازية في البالغين الكينيين. نظهر أن لقاح الملاريا ما قبل الكريات الحمراء هذا آمن ويحفز مناعة كبيرة، مع ذروة استجابة الخلايا التائية في سبعة أيام بعد تعزيز 932 خلية تشكيل بقعة (SFC)/106 خلايا الدم الطرفية أحادية النواة (PBMC) مقارنة بـ 57 SFC/ 106 PBMCs في المجموعة الضابطة. ومع ذلك، لم تتم ملاحظة فعالية اللقاح: أصبح 12 من أصل 57 لقاح ME - TRAP إيجابيًا لـ PCR خلال فترة المراقبة المكثفة مقارنة بـ 13 من أصل 58 عنصر تحكم (P = 0.80). تؤكد هذه التجربة أن فعالية اللقاح ضد عدوى الملاريا لدى البالغين يمكن تقييمها بسرعة باستخدام تصميم التجربة السريرية الفعال والفعال من حيث التكلفة. ويجري إجراء مزيد من تقييم الفعالية لنهج اللقاح المرشح المتجه هذا في أماكن انتقال الملاريا الأخرى وتراجع العمر إلى الفئات العمرية المستهدفة الرئيسية للقاح الملاريا.<br/>